Способ получения 25-дезацетил-производныхрифамицина

 

286639

ОП ИСА НИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскиз

Яациелистическиз

Реслтблик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 02.XI.1967 (№ 1194356(23-4) Кл. 12о, 27

МПК С 07с 15/24

С 07Ь 7!ОО

Приоритет ОЗ.XI.1966, Ла 49389. Англия

Комитет ло делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

Опубликовано 10.Х1.1970. Бюллетень ¹ 34

Дата опублпковашгя оппсанп» 19.1.1971

УДК 547.652.1/2.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностр анцы

Никола Маджи и Пьеро Сенси (Италия) Иностранные фирмы

«Лептит», Милан (Италия) и «Циба АГ», Базель (Швейцария) Заявители

СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ 25-ДЕЗАЦЕТИЛ-ПРОИЗВОДНЫХ

РИФАМИЦИНА

Предлагаемый способ относится к получению новых производных антибиотиков.

Цель изобретения — получение хорошо растворимых в воде производных класса рифамицинов, обладающих антибактериальным действием и более низкой по сравнению с исходными рифамицинами токсичностью.

Предлагается способ получения 25-дезацетил-производных рифамицина, заключающийся в том, что производные рифамицина, содержащие в 25-ом положении ацетильную группу, гидролизуют действием щелочного агента, например бикарбоната натрия пли едкого патра, с выделением целевого продукта известным способом. 15

П р м е р 1. Получение 25-дезацетил-3диэтиламинометилрифамицина.

К раствору 7,8 г (0,01 моль) диэтиламинометилрифамицина, растворенного в 160 лл этанола, прибавляют 50 «г 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия (0,03 лоль).

Полученную смесь нагревают в течение

8 час с обратным холодильником, охлаждают и упаривают в вакууме. Затем добавляют 25

70 лгл воды, и экстрагируют смесь 200 льг этилацетата после доведения рИ раствора до

4 — 4,5. Органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Дезацетилпроизводное кристаллизуют, очищают хроматографией че- 30 рез слой силикагеля (275 г) вымыванием смесью ацетон — хлороформ (1: 3). Получают

5 г продукта (68%) с т. пл. 152 — 158 (;.

Пример 2. Получение 25-дезацетил-4гуанилазо-4-дезоксирифамицина SV.

5 г (0,0066 лголь) 4-гу анплазо-4-дезоксирифампцина Ы (продукт конденсации рифампцпна S i с аминогуанпдином) растворяют в 90 лл этанола и обрабатывают 34 .«л

5,р-ного водного раствора бикарбоната натрия (0,02 «оль) . 11олученньш раствор нагревают с обратным холодильником в течение

6 час, потом охлаждают и добавляют 250 «л воды. р1-1 доводят 10Р)р-ной соляной кислотой до 2 и потом экстрагируют 300 лгл этилацетата. Органический слой удаляют.

Бодньш слой снова экстрагпруют этилацетатом 3 раза, применяя всего 900 л,г органического растворителя. Органический слой объединяют tl несколько раз промывают фосфатным буфером (р1-1,5) до тех пор, пока е вымоют всю уксусную кислоту, находящуюся в растворе. Потом раствор сушат и концентрируют в вакууме до маленького объема.

Продукт крпсталлпзуют, собирают на фильтре, промывают этплацетатом и сушат прп 40 С.

Аналитически чпстьш продукт (выход 2,8 г ил и 60% ) имеет т. ил. 228 С.

Пример 3. Получение 25-дезацетплрифампцпна 5.

286639

Ме Ме

Ме О

Точка плавления, С

Эмпирическая формула

)чъ примера — СН1Ч вЂ” (СН ) — СНО

С„Н-„1Ч.>О„

C36114sUO ы

С >Н5Я1 4011

С, Н.,М.,О„

C„H, N,,O, 178

161 †1

165

172

170 †2 — CH=N — N N — Ме — СН =11 — С,Н, — CH=N — ОМе

4,4 г (0,0063 люль) рифамицина S расгворяют при 15 — 20" С в 315 мл 5%-ного этанольного раствора едкого патра. Красно-фиолетовый раствор перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и потом выливают в 1000 мл ледяной воды, добавляя

10%-ную соляную кислоту до кислой реа«ции. Сырой продукт кристаллизуют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой

Пример 9. Получение 25-дезацетил-3метиламинорифамицина S.

Суспензию 2 г 3-метиламино-рифамицина S в 60 мл метанола обрабатывают 50 мл

10%-ного раствора едкого натра и перемешивают 10 мин при комнатной температуре.

Раствор подкисляют лимонной кислотой, раз бавляют водой и экстрагируют несколько раз хлороформом. Экстракты хлороформа обьединяют, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанол — эфир. Получают

1,8 г винно-красных призм дезацетил-3-метиламинорифамицина S с т. пл. 208 С.

Пример 10. Получение 25-дезацетил-3морфолинрифамицина SV.

5,0 г 3-морфолинрифамицина SV растворяют в большом избытке 2 н. раствора едкого натра. Раствор выдерживают 45 л1ин при комнатной температуре. Потом нейтрализуют, подкисляют лимонной кислотой и экстрагпруют несколько раз хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют, сушат и выпаривают, Остаток перекристаллизовыгают 2 раза из эфира. Получают 4,2 г дезацетил-3морфолинрифамицина SV в форме длинных желтых призм с т. пл. 240 С (с разложением). промывают водой, сушат и концентрируют до

100 мл в вакууме. Добавляют 60 мл лигроина и потом снова копцснтрируют раствор. Получают аморфный желтый осадок, который не5 сколько раз кристаллизуют из этанола. Цвет чистого продукта оран>кено-желтый. Получ а ют 2,2 г (54% ) с т. пл. 144 — 147 С

Пример ы 4 — 8. Получение соединений общей структурной формулы

Пример 11. Получение 25-дезацетил-330 диметилгидразонметилрифамицинà SV.

5 г 3-диметилгидразонметилрифамицина SV суспендируют в 100 мл метанола, добавляют

50 >нл 10%-ного раствора едкого натра и

100 мл метанола. Смесь выдерживают в те35 чение 40,иин при комнатной температуре.

Раствор подкисляют лимонной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют несколько раз хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют, сушат и выпаривают. Остаток, пред40 ставляющий собой дезацетил-3-диметилгидразонметилрифамицин SV, кристаллизуют из метанола.

В ы ход 4 г; т. пл. 179 — 181 С.

Пример 12. Получение 25-дезацетил-3-пи

45 пирпдинрифамицина SV.

2 г метанольного раствора 3-пиперидинрифамицина SV обрабатывают 5 л л 20%-ного раствора едкого патра и выдерживают в течение 45 мин при комнатной температуре.

50 Раствор потом подкисляют лимонной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола в виде желтых призм. Получают 1,5 г

55 дезацетил-3-пиперидинрифамицина Я с т. пл.

242 — 245 С (c разложением).

Предмет изобретения

Способ получения 25-дезацетил-производных

60 рифамицина, отлича>ощийся тем, что производныс рифамицина, содержащие в 25-поло>кении ацетильную группу, гидролизуют действием |целочного агента, например бикарбоната натрия илп едкого натра, с выделением

65 целевого продукта известным способом,