Способ получения замещенпых феноксиуксусныхкислот

 

286643

ОЛИ САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 21.VIII.1967 (¹ 1181966/23-4) Кл. 12q, 14/04

МПК С 07с 65/02

Приоритет 02ЛХ,1966, № 576854. Соединенные

Штаты Америки ДК 547.588.1 391.07 (088.8) Опубликовано 10.Х!.1970. Бюллетень ¹ 34

Дата опубликования описания 19.1.1971 гвтор изобретения

Иностранец

Эдуард Джетро Крейгоу (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани Инк» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНОКСИУКСУСНЫХ

КИСЛОТ

Изобретение касается способа получения (4-(2- метиленалканоил) - фенокси) - уксусных кислот и их нетоксичных амидов, используемых в фармакологии. Объектом изобретения являются также промежуточные продукты (4- (2-окси мстил алканоил) — фенокси) -уксусной кислоты, из которой получают (4- (2-метиленалканоил) -фенокси) -уксусную кислоту. По 0

Вг.Ня — С, 0 — Г11 — (,- (С(-г,О)

jj 0Н КОндс 1(.(г гг л

0 х

0

0-СН; С

ОН ° — -в- с — с

СН,О

Хп где R — водород, алкил с C> — С.-, трифторметил, трифторэтил, 2,2,2-трифторпропил.

Х вЂ” одинаковые или различные группы: водород, галоид, алкил Ст — С4, алкоксил, илн два радикала «Х» со смежными углеродами

Комитет по делам изооретеиий и открытий ори Совете Министров

СССР

0 и мимо полезности (4- (2-окснметилалканоилфеноксн) -уксусных кислот как промежуточных продуктов, онн также обладают физнологическгг актпвнымн свойствами.

Процесс, основанный на известном методе формальдегидной конденсации, протекает по .I,äóþùåé схеме: бензольного ядра могут образовывать гггдрокарбнлсновую цепь (т. е. двухвалентный оргагшческнй радикал, состоящий из углерода и водорода). содержащую 3 — 4 атома углеро30 да между местами присоединения, например

286643 тетраметилен, 1,3-бутадиенилен (— СН = СН— — СН=СН вЂ” ), п — целое число от 1 до 2.

m — целое число выше 1.

Проведение конденсации (т. е. получение соединения II) целесообразно вести с водным раствором формальдегпда или его функционального эквивалента, например параформальдегида, триоксана и т. д., в присутствии кислоты и, предпочтительно, в соответствующем растворителе, например диоксане. Реакцию целесообразно вести при нагревании, например при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником в течение продолжительного времени. Процесс ведут без выделения промежуточного гидроксилпрованного продукта, так как оптимальные условия получения (4-(2-оксиметилалканоил)-фенокси)— уксусных кислот (II) являются также оптимальными для превращения указанных промежуточных соединений II в их соответствующие конечные продукты 1. Следует отметить, что соединения 11 трудно выделить, так как их превращение в целевые соединения 1 происходит очень быстро, и поэтому в любое время в реакционной смеси содержится очень мало промежуточного соединения II. (4- (2-Метилепалканоил) — феноксп) -уксусные кислоты (I) получают обычно в виде кристаллов. Если нужно, их мо?кно очистить перекристаллизацией из соответствующих растворителей или смеси растворителей, например из четыреххлористого углерода, хлорбутила, бензола, циклогексана и т. и. плп пх смесей.

Получаемые согласно изобретению кислоты могут быть известными методами превращены в различные производные: амиды, эфиры, соли, например щелочных или щелочноземельных металлов, Пример 1. (2,3-Дихлор-4-(2-метиленбутирил) -фенокси) -уксусная кислота.

Смесь (2,3-дихлор-4-бутирилфеноксп)-уксусной кислоты (11,6 г или 0,04 моль), параформальдегида (4,88 г или 0,163 .моль), моногидрата и-толуолсульфокислоты (7,6 г илп

0,04 моль) и диоксана (100 лл) перемешивают, нагревая на паровой бане, 20 час. Температура внутри реакционной смеси 86 С.

Отбирая небольшие пробы реакционной смеси через определенные интервалы времени можно определить наличие промежуточной (2,3-дихлор-4 -(2-(окспметпл) - бутирил)-фенокси)уксусной кислоты методом тонкослой ой хроматографии н инфракрасной спектроскопии.

Растворптель отгоняют под вакуумом (во вращающемся пспарителе), а остаток растворяют в дихлорметапе и промывают водой.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния, а растворитель отгоняют во вращающемся испарителе. Твердый остаток 9,2 г (76% ) представляет собой (2,3-дихлор-4- (2метиленбутирил) -фенокси) -уксусную кислоту.

При перекрпсталлизации из четыреххлористого углерода получают чистый продукт с т. пл. 124 — 125 С.

Пример 2. 2,3-Дихлор-4-(2-метиленбутирил) -фенокси) -уксусная кислота.

Реакцию проводят описанным в примере 1 способом с тем различием, что вместо параформальдегида берут триоксан (4,88 г илп

0,16 моль экв.), вместо моногидрата fL-толуолсульфокислоты — концентрированную серную кислоту (22 г или 0,04 моль.экв.), Реакционную смесь нагревают 11,5 час. Выход после одной кристаллизации 6,5 г (54% ) (2,3-Дихлор-4- (2-метиленбутирил) - фенокси) -уксусной кислоты. Продукты очищают перекристаллизацией из четыреххлористого углерода, т. пл.

124 †1 С.

Пример 3. (2,3-Дихлор-4-(2-метпленбутирил) -фенокси) -уксусная кислота.

Реакцию ведут описанным в примере 2 способом, но вместо трпоксана берут 38%-ный водный раствор формальдегида (12,64 г или

0,16 моль.экв.), Реакцию ведут 25 час. Выход после одной кристаллизации 6,45 г (53%) (2,3-дихлор - 4 (2 - метиленбутирпл) — фенокси)уксусной кислоты. Перекристаллизацией получают очищенный продукт с т. пл. 124—

125 С.

Пример 4. (2,3-Дихлор-4- (2-метиленбутпрпл) -фенокси) -уксусная кислота.

Реакцию ведут описанным в примере 1 способом, Но вместо моногидрата п-толуолсульфокпслоты берут эфират треххлорпстого бора (5,68 г или 0,04 поль) и нагревают 7 час.

Полученная таким образом (2,3-дихлор-4-(2метпленбутирил)-фенокси)-уксусная кислота

JIëàâHTñÿ при 124 †1 С после нескольких перекристаллизаций.

Аналогично примеру 1 можно получить другие замещенные соединения (4-(2-метпленалканоил) -фенокси) -уксусной кислоты (1) .

Так, взяв соответствующую (4-алканоилфепоксн) -уксусную кислоту вместо (2,3-дихлор4-бутприлфенокси)-уксусной кислоты из примера 1, используя параформальдегид или его функциональный эквивалент и ведя далее реакцию по описанному в примере 1 способу, мо?» о получить все (4- (2-метиленалканоил)фепокси) -уксусные кислоты (пропзводные) и промежуточные ((4- (2-оксиметил) алканоил)феноксп) -уксусные кислоты изобретения. По схеме, приведенной ниже, получают соединения аналогично 01?ll»låðó l. Значения радикалов в исходных соединениях и константы целевых продуктов представлены в таблице.

286643 3 2 ф

R — CH,— (: z 3 0СН,— С + (СН2О)»

il — - он о

ХзХ, о н- сн — с с-сн,-с !! он

СН20Н О з 2

Исслоша l — Я-С- С О-СН,— С

"он сн,о

Температура плавления, С

Хз (Снзо),„

Хз

Н CI

СНз СН, — СН=СН вЂ” СН= CH—

СН, — С.,Н вЂ” СзНз

109 — 111

83,5 — 84,5

106 †1 — СН(СНз), СН, — С,Н, Н

CI

СНз

СН, CI

122,5 — 123, 5

89 — 91

113 †1

CI

Н

СНз

Н

Cf

ОСН

СНЗ

СН, СН3

139 †1

110 †1,5

124,5 †1,5

82 — 84

116 †1 — СН,— СНз — СНз—

80 — 82

89 — 91

38o с -ный водный формальдегид

Параформальдегид — СН,— СНз — CH,— CH,— — СзН, Предмет изобретения

Способ получения замещенных феноксиуксусных кислот общей формулы

i ", О CH С

II !!

СНз 0

n — целое число от 1 до 2, где R — водород, алкил или низший трпфторалкил, Х вЂ” водород, галоид, низший алкил, низшая алкоксигруппа, причем два смежных радикала Х могут быть связаны валентной связью, образуя двухвалентный органический

Составитель А. Б. Андион

Текред Л. Я. Левина Корректор H. Л. Бронская

Редактор Л. К. Ушакова

Заказ 3915/6 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская»a6., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2

СН(СН,>

С,Н, — СНз — СН,— CF., — СН(СН,)— — СН (СР з)— — СзН5

Параформальдегид

Триоксан

38сс-ный водный формальдегид

Триоксан

Парафоргиальдегид

38сд -ный водный форгаальдегид

Параформальдегпд

)1

Триоксан

Параформальдегид

)1 радикал, состоящий из 3 — 4 атомов углерода и атомов водорода, такой, как триметилен, тетраметилен, 1,3-бутадиенилен формулы

45 — СН=СН вЂ” СН=СН— отлича>ощийся тем, что (4-алканоилфенокси)50 уксусную кислоту подвергают взаимодействию с формальдегидом, параформальдегидом или триоксаном в присутствии сильной кислоты, например серной, в растворителе, например диоксане, с последующей дегидратацией по55 лученного соединения сильной кислотой, например серной, и дальнейшим выделением целевого продукта известными приемами.