Способ получения циклопептида
289588
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Сотоз Советских
Социалистических
Реслуалии
g$Q + .ф
pQ . :;
Заявлено 25.Х.1968 (1тта 1280368/23-4)
Приоритет 25.Х.1967, ЛЪ 125842, Франция
МПК С 07с 103/52
Комитет ла делам изаоретений и открытий лри Совете Министров
СССР
Опуттликовтlно 08.XII.1970. Бюллетень Х<> 1 за 1971
УДК 547.964.4.07 (088.8) Дата опуоликовання описания 13.1 .1971
Автор изобретения
Иностранец
Жорж Жоллес (Ли«тенштсйн) Иностранная фирма
«Рона-Пуленк А. 0?» (Франция) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОПЕПТИДА
Изобретсштс касается способа получения
СН3
СН(СН )
СН
CH(CV3)
СН, СНп
1 1
C0 — NH -С17- СО- N СО-1ЧН -CH -CO
СН3
СН вЂ” СН(СН,)„1
СН2- ЯН вЂ” СО- CH —, 1Ч вЂ” СΠ— Х вЂ” СО
НЗ
СН(СН3) Р где N — мстилвалин в D-конфигурации.
Циклопсптид получают путем постепенного гидролиза антибиотика 11072 R.P. Получение последнего описано во французском патс1ггс
М 1393208.
Гидролиз можно осуществить в кислой среде в органическом или водно-органическом растворе.
Из обычно применяемых растворителей применяют спирты с содержанием 1 — 4 атомов углерода, простые эфиры, например диоксан или тетрагидрофуран, сложные эфиры, как этилацстат, а также смеси эти«растворителей. сн
СΠ— N- CH—
СН3
О
СОциклопептнда общей формулы
Неорганические кислоты (соляную или серную) или органические (трифторуксусную) можно использовать в разны«концентрациях.
Соляную кислоту лучше применять 1--6 и.
5 Концентрация антибиотика может колеоаться от 1 до 20 /а.
Реакцию гидролиза проводят при температуре между 0 и 50 С в течение 5 — 1 час. Как правило, синтез производят в течение 2 час
10 при температуре 20-С.
Получаемый продукт можно очистить ооычными физическими или «имичсскими методами, например хрома гографичс" ки.
289588
СН
СН(СН5)2 СН(СЯЗ), I I
Сн !
СН2 СН
СО-Х- CH — СΠ— Щ .CH- CO- N СΠ— NH-CH -СО
I сн — сн 1 - СН5
СН вЂ” СН(СН5) 2
СО- СН2-NH — СО СН вЂ” N — CO — N — CO !
1 1
CHg
СН(СН5)2
Составитель А. Акимова
Корректор T. A. Лбрамова
Тсхрсд Л. Я. Левина
1 сдактор H. Вирко
Заказ 875 8 Изд. № 413 Тираж 473 Подписное
ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров ССCP
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5
Типография, пр. Сапунова, 2
Действием нового соединения на кислоту в подходящем растворителе можно получить соли (аддукты). Как правило, основания растворяют в .воде путем добавки теоретического количества кислОты, после чего полученный раствор лиофилизуют.
Новое произгодное в форме или основания, или соли обладает интересными свойствами с точки зрения тера пии. Это — антибиотик, отличающийся большой противотубсркулезной активностью и высокой активностью против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий.
Он угнетает размножение туберкулезных вирулентных бацилл, штаммов, действующих на человека, как например НзтК, коровьего штамма и различных стойких мутантов.
Новый продукт может быть также использован как исходное вещество, для приготовления продуктов, обладающих антибиотическими и антитуберкулезными свойствами. Ниже приводится пример, который должен, однако, считаться лишь иллюстративным. В этом примере К определено методом хроматографии в тонком слое на силикагеле. где iU — метилвалин в D-конфигурации, отличающийся тем, что антибиотик 11072R.Р. в концентрации 1 — 20% обрабатывают раствором неорганической илн органической кислоты в органическом растворителе при темпераПример. 150 г пептида — антибиотика, полученного по французскому патенту № 1393208, растворяют в 1320 мл метанольного 4,5 н. раствора хлористого водорода.
5 Смесь перемешивают в течение 2 час при 20 С, после чего раствор концентрируют при остаточном давлении 25 ял рт. ст. Остаток экстрагируют дважды метанолом по 250 пл за 1 раз.
Метанольные вытяжки дают при выпарива10 нии аморфный остаток, который растворяется в смеси хлороформа и метанола, объемные части которых относятся как 95: 5. Полученный раствор выливают в колону диаметром
11 см, содержащую 2 кг силикагеля. Элюция
15 проводится тем же растворителем. Общий объем собранных фракций составляет до
540,ил, из фракций 10 — 16 получают 123,3 г хроматографически чистого циклопептида с выходом 95,5%.
20 К =0,55 (силикагель, система растворителей состоит из 65 об. ч. хлористого этилена и
35 об. ч. метанола). (ст)О 2 — — — 62 С (с=0,5, метанол) .
Предмет изобретения
1. Способ получения циклопептида формулы туре 0 — 50 С, предпочтительно комнатной, в течение 5 — 1 час.
2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что применяют 1 — 6 н. соляную кислоту.
