Патент ссср 295251
и - -:о-: -.-. - ;: И:-:СКлдя
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
29525l
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №вЂ”
МПК С 07d 51/70
Заявлено 15.XI.1968 (JI6 1282540/23-4) Приоритет 15.XI.1967, № 51999, Великобритания
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 04.11.1971. Бюллетень № 7
Дата опубликования описания 11 V.1971
УДК 547.861.3.07 (088.8) Авторы изобретения
Иностранцы жильбер Ренье, Роже Каневари и Мишель Лоби (Франция) Иностранная фирма
«Сьянс-Юньон-Э Ко., Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль» (Франция) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧРНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА
0 сн
СНа- N то Неа
Г
СН вЂ” N yH
Изобретение относится к получению новой
1руппы гетероциклических производных пиперазина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Предлагается способ получения производных пиперазина общей формулы где Het — пиримидинил в положении 4, пиразинил, симметричный триазинил или хиназолинил, незамещенный или замещенный одним или двумя CI — С4-низшими алкилами, низшим
С1 — С4-алкоксирадикалом или аминогруппой, или пиримидинил в положении 2, замещенный одним атомом галогена или карбокси-, карбэтокси-, карбэтоксиметокси- или этоксигруппой, путем взаимодействия галоидпроизводного общей формулы Het — Z, в котором Z— хлор или бром, а Het — как указаноо выше, с производным пиперазина общей формулы
Реакцию конденсации проводят предпочгительно в полярном растворителе, например в спирте с высокой температурой кипения (бутиловый или пентиловый), или в ароматических амидах, в частности в диметилформамиде, а также в неполярном растворителе, например в ароматических углеводородах типа бензола, толуола или ксилола. Желательно проводить реакцию при температуре 80 — 140 С в прпсут10 ствии акцептора водородной кислоты, в качестве которого используют карбонаты щелочных или щелочнозсмельных металлов, третичные органические основания или избыток исходного монозамещенного пиперазина.
П р и мер 1. 1-(5 -хлор-2 -пиримидинил-4(3",4"-диоксиметиленбензил) -пиперазин.
После добавления к раствору 21 г 1- (3,4 20 диоксиметиленбензил)-пиперазина и 14,9 г 2,5дихлорпиримидина в 150 лтл диметилформамида (ДМФА) 28 г карбоната калия смесь нагревают 8 час при температуре 130 С. Затем отделяют полученную соль, отгоняют ДМФА в
25 вакууме, выливают остаток в 100 ял кипящей воды, интенсивно перемешивают и охладжают; полученное масло кристаллизуют. После высушивания продукт перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 25 г бело-розовых
30 кристаллов, т. пл. 99 — 101 С.
295251
Аналогично в различных растворителях получают целый ряд производных пиперазина (см. таблицу).
4 шими от 1 до 4 углеродных атомов, или аминогруппой, или пиримидинил в положении 2, замещенный одним атомом галогена, карбокси-, карбоэтоксиметокси- или одной этоксигруппой, отличаюи ийся тем, что галоидпроизводное общей формулы Het — Z, где Z — атом хлора или брома, а Het — гетер оциклический радикал, имеющий вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы
1. Способ получения производных пиперазина общей формулы сн, О Н2
15 где Het — пиримидинил в положении 4, пиразинил, симметричный триазинил или хиназолинил, незамещенный или замещенный одним или двумя низшими алкильными радикалами, которые содержат от 1 до 4 углеродных атомов, низшими алкоксирадикалами, содержапри нагревании до температуры не выше
150 С в присутствии акцептора кислоты с по20 следующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли известными приемами.
Т. пл. получаемого вещества, С
Р астворител
Исходный пиримидин
Получаемое производное пиперазина
1- (4 -Метоксикарбэтокси - 2-пиримидинил) -4- (3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
1-(5 -Карбэтокси-2-пиримидинил)- 4 -(3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
1-(4 -Этокси - 5-карбэтокси-2-пиримидинил)-4-(3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
1-(4 -Этокси - 5-карбокси-2-пиримидинил)- 4 -(3",4"-диоксиметилепбензнл)-пиперазин
1-(5 -Карбокси - 2-пиримидинил)- 4 -(3",4"-диоксимети.ченбензил)-пиперазин !
-(4 -Пиримидинил)-4-(3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
2-Хлор-4-метоксикарбэтоксипиримидин
2-Хлор - 5-карбэтоксипиримидин
2-Хлор-4 - этокси-5-карбэтоксипиримидин
2-Хлор - 4-этокси-5-карбоксипиримидин
2-Хлор - 5-карбоксипиримидин
4-Хлорпиримидин
ДМФА
То же
195 †2, дихлоргидрат
104
Толуол
2-Амино - 4-хлорпиримидин
2-Хлор-4,6-диметоксисимм.-триазин! -(2 -Амино - 4-пиримидинил) -4-(3",4"-диоксиметиленбензил)пиперазин
1-(4,6 -Диметокси-симм.-2-триазинил) -4-(3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
То же
Бензол
1- (6 -Метокси-симм.-2 - триазинил) -4- (3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
1-(Симм. - 2 -триазинил)-2-(3",4 - диоксимети.ченбензил)-пиперазин
1-(4 -Амино - симм.-2-триазннил) - 4 -(3",4"-диоксиметиленбепзил)-пнперазин
1-(4,6 -Диамино-симм.-2-триазинил) -4- (3",4" - диоксиметилеибензил) -пиперазин
1- (4 -Хиназоли пил) -4- (3",4"-диоксиметиленбензил) -пиперазин
2-Хлор-6 метокси-си мм.триазин
2-Хлор-симм.-триазпн
То же
2-Хлор-4-амино-симм.триазин
2-Хлор-4,6-диаминосимм.-триазин
4-Хлорхиназолин
ДМФА
То же
1-(2 -Хиназолинил) -4- (3",4"-диоксиметиленбензил) -пиперазин
2-Хлорхиназолин
1-(2 -Метил - 4 -хиназолинил)-4-(3",4"-диоксиметиленбензил)пиперазин
1-(3 -пиразинил)-4-(3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин тиленбензил)-пиперазин
1-(2,5 -Диметил-3 -пиразинил) 4- (3",4"-диоксиметиленбензил)пиперазин
1-(5 -Метил - 3 -пиразинил)-4-(3",4"-диоксиметиленбензил)-пиперазин
1- (2 -Амино-3 - пиразинил) -4- (3",4"-диоксиметиленбензил) -пиперазин
2-Метил-4-хлор-хиназолин
3-Хлорпиразин
ДМФА
То же
2,5-Диметил-з - хлорпиразин
3-Хлор-5-метилпиразин
2-Амино-3-хлорпиразин
Предмет изобретения Т. пл. определена по Кофлеру. " T. пл. определена в капилляре.
260, хлоргидрат
196 †2, хлоргидрат
234, основание
192 †1 (разложение) дихлоргидрат
171, основание
102*, основание;
250 (разложение), хлоргидрат
230 (разложение), хлоргидрат
207 — 211, дихлоргидрат
185 †1"", основание
199 †2 основание
230 †2, дихлоргидрат
141, основание
210 †2, дихлоргидрат
228 †23, дихлоргидрат
273 †2 *, дихлоргидрат
254 †2, дихлоргидрат
225 †2, дихлоргидрат
295251
Составитель Л. Малышева
Редактор T. Г. Шарганова Техред А. A. Камышникова Корректор Л. A. Царькова
Заказ 1233/18 Изд. № 536 Тираж 473 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде полярного растворителя, например спирта с высокой температурой кипения, ароматического амида, или в среде неполярного растворителя, например ароматического углеводорода.
3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что процесс ведут прп температуре в пределах
80 — 140 С.
4. Способ по пп. 1, 2, 3, отличающийся тем, что в качестве акцептора кислоты берут карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, или третичное органическое основание, или избыточное количество и".ходного монозамещенного пиперазина.
