Способ получения правовращающего 2,21-(этилендиимино)- дибутан-1-о.па

 

ОП И САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗО4738

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 14.III.1969 (№ 1311621/23-4) МПК С 07с 91/06

С 07с 89/04

С 07Ь 19/00

Приоритет 18.1V.1968, ¹ 18491, 68, Великобритания

Ко.-..:;ò-,ет по делам изобретений и открьпий при Совете Министров

СССР

УДК 547.435.07(088.8) Опубликовано 25.V.1971. Бюллстен ¹ 17

Дата опубликования описания 12ХП.1971

Автор изобретения

Иностранец

Жиоржио Зоя (Италия) Иностранная фирма

«Лабораторио Кимико Фармасьютико Жиоржио (Италия) Заявитель

Зоя С. П, А.»

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРАВОВРАЩА1ОЩEГО 2,2т-(ЭТИЛЕНДИИМИНО)-ДИБУТАН-I-ОЛА

Изобретение касается промышленного способа получения с высокими, выходами высокочистого, пригодного для фармацевтического применения, дихлоргидрата правовращаюше го 2,2т- (этилендиHI IIIHQ) -дибутан-1-ола.

Дихлоргидрат 2,2 -(этилендиимино) - дибутан-1-ола может существовать,в виде двух оптически активных антиподов (изомеров) левовращающего и правовращаю;цего, а также;в виде мезоформы и в виде рацемической смеси. Известно также, что,пра вовращающий изомер,ихтеет более, важное значение в медицине, чем мезо- форма и левовращающий изомер. Кроме того, правовращающий изомер со вершенно не оказывает неприятного побочного действия. Поэтому становится понятной необходимость разработки соответствующего промышленного способа .получения с высокими выходами,высокочистого правовращающего дихлоргидрата 2,2т-(этилендиихтнно) - дибутан-1-ола.

До сих пор однако такого, способа еще нет, известны лишь способы получения рацемической смеси указанных соединений, из которой .невозможно выделить правовращающий изомер, вследствие чего эти способы непригодны для фармацевтической промышленно.сти. Высокочистый правовращающий изомер можно получить лишь исходя пз высокочистого (+)-2-амино-бутан - 1 — ола методом разделения, но этот способ отличается низкими выходами, так что его можно рассматривать

5 скорее как лабораторный, чем промышленный.

Известен способ получения (—,1-2,2I- (этилендиимино) -дибутан-1-ола взаимодействием (+)-2-аминобутан - 1 - ола с дихлорэтаном.

10 (—,, ) -2-Аминобутан-1-ол получают из (+) -2аминобутанола разделением при помощи винной кислоты по Радке.

Однако, (+) -2,2т - (этиленднимино) -дибутан-1-ол получают по этому способу с такими

15 HH3I

В результате, при использовании в качестве исходного продукта рацемического 2-аминобутанола нельзя устранить ни трудности

25 способа, ни примеси в конечном фармацевтическом продукте.

Предлагают новый способ получения дихлоргидрата (—, ) 2,2I- (эт илендиимино) - дибу304738 тан-1-ола, состоящий,из нескольких простых стадий, легко осуществимых,з промышленном масштабе, с высокими !выходами. Кроме того, пр1и этом получается проду1кт.высокой степени чистоты (высокочистый), который можно непосредственно использовать для фармацевтических целей, так как он совершенно свободен от примеси мезоформы и лезовращающего изомера.

Новый способ базируется в основном,на двух неожиданных явле1ниях.

Известно, что кислый (+) -виннокислый (— )2-амино-бутанол и кислый (+) -виннокислый (+) -2-аминобутанол почти одинаково растворимы з аб1солютном этиловом спирте, .и что в то время, как кислый (+) -виннокислый (+) -2-аминобутанол более растворим, чем кислый (+) -BIHHHQKHcлый (— ) -2-аминобутанол, в смеси этанола с,водой, содержащей

95% этанола, кислый (+) BHHHQKHcJIBIH (— )2-аминобутанол полностью растворим в кипящем метиловом спирте, а кислый (+)-виннокислый (+)-2-ами|нобутанол лишь слабо растворим в нем.

Второе неожиданное явление состоит в том, что кислый (+ ) -виннокислый (+) -2-аминобутапол способен розг!!ровать Вепосредстзе1шо ,с хлористым этиленом (дихлорэтаном) при соответствующих критических условиях и что целевой продукт можно легко выделить из реакционной смеси.

Эта неожиданная;возможность позволяет ,избежать характерных для существующих способов стадии, извлечения и очистки (+)-2ам инобутанола из его тартрата.

Предлагаемый способ, таким образом, отличается тем, что для получения целевого продукта, свободного от примесей левовращающего изомера, эквимолярные количества рацемического 2-аминобутанола и (+ ) -винной кислоты подвергают взаимодействию в водном растворе, из которого фракционной кристаллизацией и очисткой из кипящего метилового спирта выделяют кислый (+)-виннокислый (+) -2-аминобутан-1-ол с последующей обработкой последнего дихлорэтаном в присутствии !инертного органичвского растворителя, кипящего при 100 — 130 С, окиси кальция и гидроокиси кальция при температуре кипения реакционной ма!ссы и выделением целевого продукта,в .виде д!ихлоргидрата известными приемами.

В качесч1ве инертного растворителя используют бутанол. Процесс кристаллизации ведут при 0 — 10 С. Очистку кислого (+)-,виннокислого (+) - 2 - аминобутан-1-ола ведут в две стадии при отношении объема спирта к весу матиссы обрабатываемых кристаллов, равном

0,5 — 0,8 и 0,1 — 0,3, соответ1ствен5но.

Способ, состоит в основном из следующих ,стадий:

Эквимолярные количества рацемического

2-аминобутанола .и (+) -винной кислоты приВОД51т ВО В: BIIAIoÄBÉoòBHB В ВОД!10:11 Р яство()с, воду берут з соотношении 0,8 — 1,2: 1 .з перес5

65 чете на общий вес реагентов. Раствор охлаждаlоl до 0 — 10 С ilpH эперг11Ч110111iс()смсiliiii"Iнии. Выпадает основное количество кислого (+);виннокислого (— ) -2-аминобутанола, который отфильтровывают или отфугозызают.

Водный раствор упаривают под вакуумом, B одну или несколько стадий, доводя объем до /з — 1/4 объема взятого первоначальчо аминобутанола. Одну или несколько фракций, состоящие в основном,из кислого (+) -виннокислого (+) -2-аминобутанола, охлаждают до

0 — 10 С при энергичном перемешивании, выпадает осадок указанного соединеHH5I. Э rH фракции, после сушки обрабатывают кипящим безводным .метиловым спиртом, в соотношении 0,5 — 0,8 объем вес обрабатываемого продукта. Отделяют нерастворимый продукт от кипящего раствора и промывают х етанолом.

Получают .высокочистый кислый (+) -зиннокислый (+ ) -2-аминобутанол с выходом 60—

70%.

Кислый (+)-зиннокислый (+)-2-аминобута нол растворяют не менее, чем 2 ч. органического растворителя, кипящего при 100 — 130 С содержащего дихлорэтан,,предпочтительно с избытком против стехиометрическо-о количества. Нагревают с обратным холодильником при перемешивании, добавляют 1,5 .11о,lb Норошкообразного СаО или Са(ОН) 2 на 1 11о1ь взятого тартрата. Реакцию, ведут е;це з течение 2 ча!с. После этого отгоняют часть растворителя, нерастворившуюся кальциевую соль отфильтровывают от еще горячего раствора.

После, насыщения раствора газообразным хлористым водородом и охлаждения выпадает дихлоргидрат (+) -2,21-(этилендиимино) - дибутан-1-ола, который затем перекристалл,изовывают из этанола.

Из маточников выделяют непрореагироIBBIBIIIHH кислый (+) -виннокислый (-) -2-аминобутанол,,пропуская сначала через него струю, воздуха для зыдувания большей части растворенного i.tloðèñloro водоро. .B, за;ем добавляют при .перемешивании едкий натр!ий.

Выпавший хлористый натрий отфильтровывают,,и,в горячий раствор добавляют стсхиомстрическое количество (+) -винной кислоты.

При охлаждении выпадает кислый (+) -зинноиислый (+) -2-аминобутанол, который рациклизуют. Выход дихлоргидрата (— ) -2,21(этилендлимино) -дибутан-1-ола в пересчете на эффективно расходуемый кислый (-(-)-виннокислый (+) -2-аминобутан-1-ол составляет

50 — 60%.

П р и м ер. В раствор 98 кг (--, )-винной кислоты iB 180 г воды вносят 58 кг рацемического 2-аминобутан-1-ола.

После охлаждения до 3 С при a;Ieprсичном перемешиван ии выпадает 49 кг осадка кислого (+) — виiннокислого (— ) -2-а IHHooóòàío",а, который отфуговывают. Водный раствор упаривают под .вакуумом, доведя его объем до

10/17 первоначального. Затем раствор охлаждают до 3 С при энергичном перемешизании, выпадает кристаллическая фракция, состоя304738

Пр едм ет .из о бр ете ни я

Составитель Л. Крючкова

Техред 3. Н. Тараненко Корректор А. П. Васильева

Редактор Л. Новожилова

Заказ 1842717 Изд. № 769 Тираж 473 1 одписное

1.1НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, OK-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 щая преимущественно из кислого (+)-,виннокислого (+)-2-аминобутанола, который отфуговывают. Водный раствор:вновь выпаривают под вакуумом до 10/17 начального объема, охлаждают до 3 С .при энергичном перемешива нии и выпавшую (вторую) кристаллическую фракцию, состоящую из кислого (+)-виннокислого (+) - 2 - аминобутанола, отфуговыБают.

Обе фракции объединяют, сушат и тщательно перемеш ивают .в 100 л кипящего безводного,метанола. Кипящий метанольный раствор удаляют и заменяют другими 30 л безводного .кипящего мета иола. После, смешения и отделения кипящего, раствора добавляют 15 л свежего безводного кипящего метанола. После тщательного перемешивания смесь охлаждают до комнатной температуры .и отфильтровывают.

Получают 49 кг кислого (+) - виннокислого (+) -2-аминобутан-1-ола с т. пл. 140—

141 С. /а/D =+23,5 (с 12 НзО) .

100 кг полученного вьгсокочистого KiBc;Ioro(+) —.в иннокислого (+) -2-аминобутан - 1-ода растворяют в кипящей смеси, состоящей из

250 л бутанола,и 35 л дихлорэтана. При температуре кипения и при энергичном перемешивании .постепенно вносят 38 кз порошкообразного,СаО, затем ра створ нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 час.

После этого отгоняют 170 л растворителя от горячего раствора, отделяют выпавшую кальциевую соль и раствор насыщают газообразным хлористым водородом. После охлаждения отделяют кристаллы, промывают бутанолом,и перекристаллизовывают,из этилового спирта.

Таким образом, получают 22 кг дихлоргидрата (+) -2,2т-(этилендиимино) -дибутан-1-ола, с т. пл. 202 С, /а, о =+7,4 (27,7 Н2О) .

При вь1делени и непрореагировавшего кислого (+) -aiHHíîêè cëîãî (+) - 2-аминобутанола бутаноловый маточник освобождают от большей части растворенного хлористого водорода при,помощи струи воздуха (воздушного потока), затем при энергичном,перемешггвании вносят 20 кг едкого натра. Отделяют образова в5 шийся хлористый натр,и в кипящий раствор .вносят стехиометрическое количество винной кислоты.

После охлаждения выпадает 50 кг кислого (— )-виннокислого (+) - 2-аминобутанола, 10 который отфильтровы|вают и рециклизуют, 1. Способ получения правовращающего 2,2т15 (этилендиимино) -дибутан-1-ола с применением ,винной кислоты и д ихлорэтана, отличающийсн тем, что, с целью получения целевого продукта, свободного от примесей левовращающего изомера, эквимолярные количества рацемиче20 ского 2-аминобутанола и (+)-гвинной кислоты подвергают взаимодействию в водном растворе, из которого фракционной кристаллизацией и очисткой из кипящего метилового сп ирта выделяют кислый-(+)-аинноиислый - (+) - 225 аминобутан-1-ол .с последующей обработкой последнего дихлорэтаном в присутствии инертного органического растворителя, кипящего при 100 †1 С, окиси кальция и гидроокиси кальция при температуре кипения реакцион30 ной массы:и .выделением целевого продукта в ,виде дихлоргидрата известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве, инертного растворителя используют бутанол.

35 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс кристаллизации ведут при 0-—

10 С.

4. Способ по пп. 1, 2, 3, отличающийся тем, что очистку KBc7oro-(+ ) -Виннокислого-(+)

40 2-аминобутан-1-ола ведут в две стадии при отношении объема .сп ирта к весу массы обрабатываемых кристаллов, равном 0,5 — 0,8 и

0,1 — 0,3, соответственно.