Способ получения алкалоидов

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПАТЕНТУ

308576

Союз Советских

Социалистических

Республик

МПК С 07d 43/20

Заявлено 01 V111.1968 (№ 1262060/1377053/23-4) Приоритет 02VIII.1967, ¹ 10900/б7,,Швейцария

Комитет по делам иеобрвтвний и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано О1 VII.1971, Бюллетень № 21

УДК 547.945.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 12.IV.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль Штадлер (Швейцария) Хартмут Хаут (Федеративная Республика Германии) Гернот Версии (Австрия) Штефан Гутманн (Швейцария) Альберт Хоффманн (Швейцария) Петер Штюц (Австрия) Ханс Виллемс (Нидерланды) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) 1

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ

ОН

», я ,. "х .

R< Вг

ФО кн..

1 1- нъ

Зависимый от патента ¹

Изобретение относится к области получения новых производных алкалоида спорыньи, обладающих важными фармацевтическими свойствами и проявляющих более высокую активность по сравнению с известными соединениями того же типа.

Известен способ получения алкалоидов общей формулы

-где R<, Яз — алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, R> — алкил, содержащнй от одного до четырех атомов углерода, бензил, XY — группа СНз=CH или

СН=С

Сущность способа заключается в том, что алкалоид общей формулы где R>, R2, R3, XY имеют указанные значения, подвергают метнлнрованшо иоднстым мети308576

Щ

Н5 2 /

N+

0 0 о NH

) МН

3 лом в инертном растворителе с последующим выделением продуктов известным способом.

Описывается способ получения алкалоидов общей формулы где R — изопропил или нзобутил, XY — группа

СН2=СН или CH=C основан на известной реакции, Особенность способа заключается в том, что алкалоид общей формулы где R, XY имеют указанные значения, подвергают метилированию известными приемами, например путем обработки иодистым метилом в присутствии сильного основания, например алкоголята щелочного металла или амида щелочного металла, в среде инертного растворителя или в смеси растворителей.

В качестве растворителя желательно использовать жидкий аммиак. Алкоголят щелочного металла и иодистый метил предпочтительно использовать в количестве 5 моль. Амид щелочного металла и иодистый метил преимущественно берут в количестве 1 — 8 моль, Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

П р им ер 1. 1-метилэргонин.

К раствору 8,2 мл абсолютного этанола в

500 мл жидкого аммиака осторожно прибавляют 3,67 г металлического калия и полученный синий раствор обесцвечивают добавлением 6,3 мл абсолютного этанола. При сильном перемешивании растворяют затем 10 г эргонина и при температуре от — 40 до — 50 С быстро прикапывают раствор 13,0 г метилиодида в 10 мл простого эфира.

Бурую реакционную смесь размешивают

90 мин при этой температуре и отсасывают жидкий аммиак путем осторожного нагревания при разрежении водоструйным насосом. желтый порошкообразный остаток разбавляют водой и экстрагируют 4 раза, используя

4 по 200 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия с прибавлением активированного угля и после фильтрования через Hyfio концентрируют осторожно в вакууме. Остаток поглощают в 60 мл 90 -ного водного ацетона, при этом выкристаллизовывается 1-метилэргонин с 99%-ной чистотой. Растворением в ацетоне, прибавлением воды по каплям при кварцевании получают кристаллы в чистой для анализа форм: т. разл. 155 — 157 (четырехчасовая сушка в высоком вакууме при 100 ), (сс) — 16,9 (c= i, пиридин).

Пример 2. 1-метилэргоптин.

В раствор 1,16 г металла натрия в 100 мл жидкого аммиака прикапывают в течение

20 мин при перемешивании раствор 4,6 мл абсолютного этанола B 6 мл абсолютного простого эфира, причем получают темно-синий раствор. Затем прибавляют 5,62 г сухого эргоптина, размешивают еще ib мин до его полного растворения и в течение 5 мин прикапывают 7,10 г метилиодида в 6 мл абсолютного простого эфира при температуре — 40 . После размешивания в течение 90 мин при той же самой температуре осторожно нагревают прозрачный раствор и отсасывают аммиак в вакууме. Остающийся желтый остаток экстрагируют четыре раза со смесью из 100 мл метиленхлорида и 100 мл концентрированного водного раствора бикарбоната натрия, После сушки соединенных органических фаз и отгонки растворителя при 50 получают после поглощения и кристаллизации остатка в 50 мл метанола уже чистый (на тонкослойной хроматограмме) 1-метилэргоптин с т. разл. 210 — 211 (c=0,5, метиленхлорид).

Пример 3. 1-метил-9,10-дигидроэргоптин.

При хорошем охлаждении и сильном перемешивании осторожно прибавляют 0,9 г натрия к 100 мл жидкого аммиака. Полученный синий раствор обесцвечивают путем прикапывания 4 мл абсолютного этанола, затем вливают 4,3 г 9,10-дигидроэргоптина и размешивают флуоресцирующий раствор 15 мин при температуре — 40"С. После прибавления 5,4 г метилиодида в 5 мл абсолютного простого эфира выдерживают смесь еще 30 мин, выпаривают аммиак и извлекают остаток взбалтыванием в делительной воронке с 2 н. раствором карбоната натрия и метиленхлоридом, пока не получится отрицательная цветная реакция по Келлеру в органической фазе. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме в ротационном выпарном аппарате. После кристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты и двухкратной перекристаллизации из смеси сложного эфира уксусной кислоты (метиленхлорида и последующего концентрирования) в вакууме получают упомянутое соедине308576

Предмет изобретения

ОН

Составитель С. Полякова

Редактор Т. Загребельная Техред E. Борисова Корректоры: T. Бабакина п А. Васильева

Заказ 674/4 Изд. Мв 319 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 ние в чистом виде. T. пл. 232 — 234 (разложение), 1а), о — 41, (с=1, пиридин).

Способ получения алкалоидов общей формулы где R — изопропил или изобутил, XY — группа СНг — — СН или СН=С, отличающийся тем, что алкалоид общей формулы где R, XY имеют указанные значения, подвергают метилированию известными приемами, например путем обработки иодистым ме5 тилом, в присутствии сильного основания, например алкоголята щелочного металла или амида щелочного металла, в среде инертного растворителя или смеси растворителей с последующим выделением продуктов в свобод10 ном виде или в виде соли известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя применяют

15 жидкий аммиак.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что алкоголят щелочного металла и иодистый метил применяют в количестве 5 моль на

20 1 моль метилируемого алкалоида.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что амид щелочного металла и иодистый метил используют в количестве 1 — 8 моль на

25 1 моль метилируемого алкалоида.