Патент ссср 312421

 

2421

ОПИС

ИЗОБРЕ

К ЛАТЕ

Союэ Соеетских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента X

Заявлено 11 ll.1966 (№

С 07d 93/12 с присоединением заявк

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 19.V111.19

547.869.2.07 (088.8) Лата опубликования опи

Авторы изобретения

Иностранцы

Яни Ренц, Жан-Пьер Буркэн, Ханс Винклер, Пьер Ганьо, Симон Гульдиманн, Лео Рюеш и Густав Шварб (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос А Г» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОБЕНЗОТИАЗИНОВЫХ

П РОИЗ ВОД Н ЫХ

Изобретение относится к способу получения соединений, обладающих высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения тиенобензотиазиновых производных общей формулы где R — водород, хлор, бром, алкокси-, алкилмеркапто-, алкилсульфонил-, алкилсульфинилгруппа с 1 — 4 атомами углерода, алифатическая ацилгруппа с 2 — 4 атомами углерода, трифторметилгруппа или циангруппа;

Кэ, Кз, R4 — каждый водород, или метилгруппа;

Кп .и R6 — алкилгруппы с 1 — 4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют пиперидиностаток, замещенный в положении «4» в соответствующем случае оксигруппой, или пиперазиностаток, в соответствующем случае замещенный у второго атома азота алкилгруппой с 1 — 4 атомами углерода или 2-оксиэтилгруппой;

К5 — алкилгруппа с 1 — 4 атомами углерода;

Re — вместе с Кэ образуют триметиленовую цепь;

Кс — вместе с R4 образуют триметиленовую или тетраметиленовую цепь, заключается в том, что производные 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4)бензотиазина общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

312421 где R — Re имеют вышеуказанные значения.

На 1 — хлор, бром или иод, в присутствии связывающего кислоту средства, например амида щелочного металла, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

П р,и м е р 1. 4-(3-Диметиламинопропил-1)4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин.

Смесь 25,0 г 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензогиазина, 5,7 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия и 125 смз абсолютного ксилола нагревают, перемешивая, при температуре масляной баии 180 С в течение 2 час до кипения. Не прерыьая кипения, в течение час по каплям добавляют раствор 17,8 г

3-диметиламино-1-хлорпропана (температура кипения 134 — 135 С) в 30 слР абсолютного ксилола и продолжают кипятить 3 час.

Г1осле охлаждения реакционную смесь три раза промывают водой по 50 cd и затем экстрагируют 200 слР 15 -ной винной кислоты. Экстракт винной кислоты два раза промывают бензолом по 50 см, обрабатывают щелочью, добавляя 50 см концентрированного раствора едкого натра, Выпавшее в осадок основание растворяют в 150 см бензола.

Раствор бензола промывают два раза водой по 50 сл, затем выпаривают. Полученное основание-сырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре 154 — 156 С и давлении 0,005 мм рт. ст.

Для дальнейшей очистки приготавливают фумарат. При кипении 16,82 г дистиллята и

7,05 г фумаровой кислоты растворяют в

85 cubi этанола и охлаждают. После перекристаллизации из 190 см этанола получают чистый 4- (3-диметиламинопропил-1) -4Н-тиено(2,3-в) (1,4)-бензотиазинфумарат с т. ил. 160—

162 С.

Пример 2. 4-(2- (1-Метилпиперидил-2)этил-1)-4Н-тиено- (2,3-в) (!,4) -бензотиазин.

25,0 г 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазина, 5,7 г мелкозернистого порошкообразиого амида натрия, 125 сл Р абсолютного ксилола и

23,6 г 2- (1-метилпиперидил-2) -1-хлорэтана (т. кип. 84 С при давлении 10 л м рт. cz.) копденсируют по примеру 1. Полуосновапиесырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают, главную фракцию, перегоняющуюся при, температуре 185 — 188 С и да влепии 0,02 лм рт. ст.

Для дальнейшей очистки приготавливают надисилят. 5,0 г дистиллята растворяют в

20 см абсолютного этанола и в горячий раствор прибавляют 5,52 г нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (83 о/о -ной концентр ации) в

30 слР этанола. После перекристаллизации из

2 л метанола 80О/о-ной концентрации получают

К2 115 4

1 Р5

Нв1 — СН вЂ” СН- CH — N.

Кв

55 б0 б5 получают чистый 6-хлор-4- (3-диметиламино4 чистый 4-(2- (1-метилпиперидил-2) -этил-1)-4Нтиеио- (2,3-B) (1,4) -бензотиазин-надисилят с т. пл. 276--278 С.

Б е с ил ят. 13,15 г главной фракции и 6,6 г бензолсульфоновой кислоты растворяют при кипении в 75 сл абсолютного этанола и заreM охлаждают. Doc i nepe pncTaz H 34HH из

50 слз абсолютного этанола и сушки при температуре выше температуры кипения этанола получают чистый 4-(2- (1-метилпиперидил-2) -этил-1)-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиа зин-бесилят с т. пл. 132 — 134 С.

Пример 3. 4- (1-Метилпиперидил-3-метил) -4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин.

25,0 г 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазина, 5,7 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия, 125 C/I1 абсолютного ксилола II

21,6 г 1-метил-3-хлор-метилпиперидина (т. кип, 69 С пр и давлении 11 лл рт. cI .) конде iсируют по примеру 1. Полученное основаниесырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегоняющу ося при температуре 173 — 175 С» давлении 0,02.ил рт. ст.

Для дальнейшей очистки приготавлива.от фумарат. 3,79 г дистиллированного основания и 1,56 г фумаровой кислоты при кипении раст воряют в 25 см абсолютного этанола и затем охлаждают. Г(осле псрекристаллнзации из

15 сл этапола 70Я>-ной концентрации получают чистый 4- (1-метилпиперидил-3-метил)4Н-тиепо-(2,3-в) (1,4) бензотиазин-фумарат с т. разл. 216 — 218 С.

Пример 4. б-Хлор-4-(3-диметиламииопроиил-1) -4Н-тиеио- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин.

Смесь 12,0 г б-хлор-4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)бензотиазина, 2,35 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия и 50 cent;з абсолютного толуола нагревают, перемешивая, в течение 1 час при температуре масляной бани 150 С до кипения. Затем охлаждают до внутренней температуры 50 С и по каплям в течение /q час добавляют раствор 7,3 г 3-диметиламино-1-хлорпропана (т. кип. 134—

135 С) в 10 сл абсолютного толуола. Далее реакционную массу нагревают в течение

3 час при температуре масляной бани 110 С, охлаждают и реакционную смесь промывают три раза водой по 20 си . Раствор толуола экстрагируют 150 ся 15%-ной водной винной кислоты и экстракт промывают три раза бензолом ио 50 сл . После щелочного замещения с помощью 45 сл= концентрированного раствора едкого патра вьшавшее в осадок основание экстрагируют 50 c,û бензола. Раствор бензола промывают 50 слР воды и выпаривают, остаток растворяют в 15 сл бензола и адсорбируют раствор в кслонке, содержащей

75 г окиси алюминия. Первый 300 см элюата бензола конденсируют. 3,14 г остатка этого выпаривания вместе с 1,18 г фумаровой кислоты при кипении растворяют в 15 смз абсолютного этанола, а затем хорошо охлаждают.

После перекристаллизации из 15 слР этанола

312421

5 пропил-1) -411-тпепо- (2,3-в) (1,4) - беп".îòèà".ннфум ар ат с т. па. 146- — 148 С.

П р и мер 5. 6-Метил..лерканто-4-(3-димстилампнопропил-1) -4Н-тие;-:о- (2,3-в) (1,1) - бензотиазин.

Смесь 12,0 г 6-метилмеркапто-4Н-тиено(2,3-в) (1,4) -бензотиазина, 2,25 г мелкозернистого порошкообразпого амида натрия и

50 см абсолютного ксилола нагpeBBIGT, перемешивая, при температуре масляной бани

180 С в течение 1 час до кипения. Непрерывая кипения, в течение /.. час по каплям добавляют раствор 7,0 г 3-диметиламино-1-хлорпропапа (т. кип. 134 †1 С) в 10 с»Р абсолютного ксилола и продолжа;от кипятить в течение 3 час. После охлаждения три раза промывают водой по 30 c», и затем экстрагируют 150 см 15О/о-ной водной винной кислоты. Экстракт BHI-:íoé кислоты промывают бензолом три раза по 30 сл, производят щелочное замещение с помощью 45 сл концентрированного раствора едкого натра и берут выпавшее в осадок основа. -ие в общем объеме

100 слР бензола. Раствор бензола промывают два раза водой по 30 см, выпаривают и полученное в качестве остатка выпаривания î"нование-сырец дистиллируют в высоком вакууме. Далее улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре 186 — 188 С и давлении 0,01 мм рт. ст., и для дальнейшей очистки приготавливают фумарат.

4,0 г остатка выпаривания при кипении с

1,45 г фумаровой кислоты растворяют в

25 слР этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 20 смз абсолютного этанола получают чистый 6-метилмеркапто-4(3-диметиламинопропил-1) - 4Н-тиено — (2,3-в) (1,4) -бензотиазин-фумарат с т. пл. 127—

129 С.

Пример 6. 6-Метил меркапто-4- 2- (1-метилпиперидил-2) -этил-1) - 4Н-тиецо - (2,3-в) (1,4)бензотиазин.

Смесь 12,0 г 6-метилмеркапто-4Н-тиено(2,3-в) (1,4) -бензотиазина, получаемого как в примере 5, 2,25 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия, 50 смз абсолютного ксилола нагревают, перемешивая, при температуре масляной бани 180 С в течение 1 час до кипения. Не прерывая кипения, добавляют по каплям в течение l час раствор 9,3 г 2-(1метилпиперидил-2) -1-хлорэтана (температура кипения 84 С при давлении 10 л м рт. ст.) в

10 смз абсолютного ксилола и продолжают кипятить 3 час. После охлаждения промывают три раза водой по 30 см, затем экстрагируют

150 см 15 /О -ной водной винной кислоты.

Экстракт винной кислоты три раза промывают концентрированным раствором едкого натра по 30 слР.

Выпавшее в осадок основание растворяют в

100 см бензола. После промывания раствоз ра водой два раза по 30 см реакционную смесь выпаривают, при этом получают основание-сырец, который очищают с помощью хроматографии в колонке, содержащей сили6 кагель. 8,-1 г основания-сырца растворяют в

50 с.нз бензола и адсорбируют в колонке, содержащей 84 г силикагеля. Отбрасывают первые 950 см бензола и следующие 850 слР бензола и 1 /о-ного элюата метанола. Следующие 600 см бензола +1 о/о -ного элюата метанола подвергают конденсации и превращают в бензолсульфонат.

5,89 г остатка хроматографического выпаривания и 2,60 г бензолсульфоновой кислоты при кипении растворяют в 55 сл Р абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 75 смз абсолютного этанола получают чистый 6-метилмеркапто-4-(2-(1метилпиперидил-2) -этил-1) - 4Н-тиено - (2,3-в) (1,4)-бензотиазин-бесилят с т. пл. 143 — 145 С.

П р и м ер 7. 6-Хлор-4-(2-(1-метилпиперидил-2) -этил-1)-4Н- тиено - (2,3-в) (1,4) - бензотиазин.

Смесь 15,0 г 6-хлор-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4)бензотиазина. 2,93 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия и 80 см абсолютного толуола нагревают, перемешивая, 1 час при температуре масляной бани 150 С до кипения. Затем охлаждают до внутренней температуры 50 С и по каплям в течение /q час приливают раствор 12,1 г 2-(1-метилпиперидил-2) -1 хлорэтана (температура кипения 84 С при давлении 10 мм рт. ст.) в 15 см абсолютного толуола. Нагревание продолжают еще 3 час при температуре масляной бани 110 С, охлаждают и реакционную смесь три раза промывают водой по 25 слР. Толуольный раствор экстрагируют 200 см 15 /Оной водной винной кислоты и экстракт три раза промывают бензолом. После щелочного замещения с помощью 50 с»Р концентрированного раствора едкого натра выпавшее в осадок основание экстрагируют 150 смз бензола.

4О Раствор бснзола промывают 60 смР воды, выпаривают и остаток дистиллируют в высоком вакууме. Улавливают главную фракцию, перегоняющуюся прн температуре 218 — 221 С и давлении 0,02 мм рт. ст.

4> Для получения бесилята 16,4 г дистиллята и 7,45 г бензолсульфоновой кислоты при кипении растворяют в 100 сл Р абсолютного этанола, фильтруют и охлаждают. После перекристаллизации нз 80 слР абсолютного этанола получают чистый 6-хлор-4-(2- (1-метилпиперидил-2) -этил-1)-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин-бесилят с т. пл. 133 — 135 С.

Пример 8. 7-Бром-4-(3-диметиламинопропил-1) -4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин.

Реакцию конденсации и приготовление производят как в примере 7, при этом получают следующую смесь: 9,0 г 7-бром-4Н-тиено(2,3-в) (1,4) -бензотиазипа, 1,48 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия, 55 см абсолютного толуола и 4,62 г 3-диаметиламино-1-хлорпропана (т. кип. 134 — 135 С). Полученное основание-сырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре 183 — 188 С

ы и д"âëåíèè 0,,01 мм рт. ст.

7

Для приготовления малеината растворяют при кипении 1,77 г дистиллята и 0,59 г малеиновой кислоты в 9 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 6 см абсолютного этанола получают чистый 7-бром - 4- (3-диметиламинопропил-1)—

4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазин-малеинат с т. пл. 115 — 117 С.

Пр имер 9. 7-Бром-4-(2-(1-метилпиперидил-2)-этил-1)-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин.

Реакцию конденсации и обработку ведут как в примере 7, при этом приготовляют следующую смесь: 20,0 г 7-бром-4Н-тиено (2,3-в) (1,4) -бензотиазина (при температуре выше

163 С начинает медленно разлагаться), 3,3 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия, 115 см абсолютного толуола и 13,7 г

2-(1-метилпиперидил-2)-1-хлорэтана. Полученное основание-сырец дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре 200 — 218 С и давлении 0,04 мм рт. ст.

Для приготовления фумарата 5,7 г дистиллята и 1,69 г фумаровой кислоты при кипении растворят в 30 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После перекристаллизации из 25 смз этанола концентрации 80О/о получают чистый 7-бром-4-(2- (1-метилпиперидил-2) этил-1) -4Н-тиено — (2,3-в) (1,4) -бензотиазин-фумарат с т. пл. 176 — 178 С.

Пример 10. 4-(3-(1- (2-Гидроксиэтил) -пиперазил-4)-пропил-1) -4H-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазин.

Смесь 30,0 г 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиаз ина, 23,4 г мелкозерни стого порошкоо бразног о гидрата окиси натрия и 150 см толуола, переме шивая, при температуре бан и 150- C кипятят с водоотделителем /> час и затем в течение /> час приливают по каплям раствор

36 2 г 3-(1- (2-оксиэтил) -пиперазил-4)-1-хлопропана в 25 см толуола. После нагревания в течение 3 час реакционную смесь охлаждают, промывают водой два раза по 50 слР и затем экстрагируют 250 см 15 /о-ного водного раствора винной кислоты. Экстракт винной кислоты промывают два раза бензолом по

50 смз, производят реакцию щелочного замещения с помощью 65 смз концентрированного раствора едкого натра и отделенное основание экстрагируют 150 см бензола. После промывания бензольного экстракта 50 см воды, сушат его карбонатом калия и выпаривают. Остаток выпаривания дистиллируют в высоком вакууме и улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре

235 — 240 С .и давлении 0,01 мм рт. ст.

Для приготовления фумарата 16,28 г дистиллята и 10,58 г фумаровой кислоты при кипении растворяют в 500 см абсолютного этанола и хорошо охлаждают. После двухразовой перекристаллизации из 500 смз абсолютного этанола каждый раз получают чистый 4-(3-(1-(2 -гидроксиэтил) - пиперазил - 4)12421

8 пропил-1)-4H-тиено-(2,3-в) (1,4) - бензотиазин. фумарат с т. пл. 157 — 159 С.

Пример 11. 6-Хлор-4-(3-(1-(2-гидроксиэтил) -пипер азил-4)-пропил-1) -4Н-тиено- (2,3 -в) (1,4) -бензотиазин.

20,0 г 6-хлор-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазина, 13,4 г мелкозернистого порошкообразного гидрата окиси натрия, 150 слР толуола и

20,7 г 3-(1-(2-гидроксиэтил) - пиперазил - 4)-1хлорпропана концентрируют по примеру 10, Полученное основание-сырец кристалл изую r три раза — каждый раз из 60 смз ацетона, Чистый 6-хлор-4-(3-(1- (2-гидроксиэтил) — пиперазил-4) - пропил-1) - 4Н - тиено - (2,3-в) (1,4)бензотиазин имеет т. пл. 105 †1 С.

Пример 12, 7-Хлор-4{-3-(1-(2-гидроксиэтил) - пиперазил - 4)-пропил - 1) -4Н - тиено(2,3-в) (1,4) -бензотиазин.

20,0 г 7-хлор-4Н- тиено- (2,3-в) (1,4) -бензотиазина, 13,4 г мелкозернистого порошкообразного гидрата окиси натрия, 150 см толуола и

20,7 г 3-(1- (2-гидроксиэтил) -пиперазил-4)-1хлорпропана конденсируют по примеру 10.

Полученное основание-сырец подвергают хроматографии в колонке, содержащей силикагель. 20 г основания растворяют в 100 c,M бензола и адсорбируют с помощью 400 г силикагеля. Отбрасывают первый алюат, т. е.

900 смз бензола, а также 2000 см бензола и

5o -ного элюата метанола, последующие

2000 см бензола,и 5/о-ного элюата метанола выпаривают. Для приготовления дималеината 6,35 г остатка выпаривания и 3,78 г малеиновой кислоты растворяют при кипении в

80 см абсолютного этанола, затем охлаждают. После двухразовой перекристаллизации из 80 смз этанола 90/О-ной концентрации получают чистый 7-хлор-4- (3-(1- (2-гидроксиэтил) - пиперазил-4) - пропил — 1)-4Н - тиено(2,3-в) (1,4) -бензотиазин-дималеинат с т. разлож. 162 — 164 С.

Пример 13. 6-Метилмеркапто-4-(3- (1-метилпиперазил-4) -пропил-1)-4Н - тиено - (2,3-в) (1,4) -бензотиазин.

Смесь 17,5 г 6-метилмеркапто-4Н - тиено(2,3-в) (1,4) -бензотиазина, 3,26 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия и

100 смз абсолютного ксилола нагревают, перемешивая, 1 час при температуре масляной бани 180 С до кипения. Не прекращая кипения, добавляют по каплям в течение / час раствор 13,8 г 3- (! -метилпиперазил-4) -1-хлорпропана в 20 см абсолютного ксилола. 3атем продолжают кипячение 3 час до флегмы кипения. После охлаждения реакционную смесь промывают два раза водой по 25 смР, затем экстрагируют 150 сл 15 /о-ной водной винной кислоты. Экстракт винной кислоты промывают бензолом два раза по 25 см, проводят реакцию щелочного замещения с помощью 40 см концентрированного раствора едкого натра и выпавшее в осадок основание экстрагируют 125 смз бензола. После промывания раствора бензола 50 см воды реакционную смесь выпаривают и остаток дистил312421

9 лируют в высоком вакууме. Далее улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре 240 — 250 С и давлении 0,04 мм рт. ст.

Для получения дималеината растворяют при кипении 11,05 г дистиллята и 6,88 г малеиновой кислоты в 250 см абсолютного этанола и затем охлаждают. После двухразовой перекристаллизации, каждый раз из 350 см этанола 90О/о-ной концентрации, получают чистый 6-метилмеркапто-4 - (3-(1 - метилпиперазил-4) -пропил-1)-4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) - бензотиазиндималеинат с т. разлож. 174 — 176 С.

Пример 14. 6-Метокси-4- (3 - диметиламинопропил-1) -4Н-тиено - (2,3-в) (1,4) - бензотиазин.

Смесь 6,5 г 6-метокси-4Н-тиено-(2,3-в) (1,4)бензотиазина, 1,3 г мелкозернистого толуола нагревают 1 час, перемешивая, при температуре масляной бани 150 С до кипения.

Не прерывая кипения, по каплям добавляют в течение /q час раствор 4,03 г 3-диметиламино-1-хлопропана в 10 см абсолютного толуола. Затем при флегме кипения продолжают нагревание 3 час. После охлаждения реакционную смесь промывают водой два раза по 15 см и затем экстрагируют 75 см

15О/о-ного водного раствора винной кислоты.

Экстракт винной кислоты промывают бензолом два раза по 15 см, производят реакцию щелочного замещения 20 слР концентрированного раствора едкого натра и выпавшее в осадок основание экстрагируют 75 смз бензола. После промывания слоя бензола 25 слР воды раствор выпаривают и остаток дистиллируют в высоком вакууме. Далее улавливают главную фракцию, перегоняющуюся при температуре 185 — 188 С и давлении 0,02 мм рт. ст.

Для приготовления фумарата растворяют

4,13 г дистиллята и 1,57 г фумаровой кислоты при кипении в 20 слР абсолютного этанола, затем охлаждают. После кристаллизации из 60 см абсолютного этанола получают чистый 6-метокси-4- (3-диметиламинопропил - 1)4Н-тиено- (2,3-в) (1,4) — бензотиазин - фумарат с т. пл. 143 — 147 С.

Пример 15. 6 - Метилсульфинил-4-(3-диметиламинопропил-1) - 4Н-тиено - (2,3-в) (1,4)бензотиазин.

50,0 г 6-метилсульфинил-4Н - тиено - (2,3-в) (1,1) -бензотиазина, 8,76 г мелкозернистого порошкообразного амида натрия, 500 см абсолютного толуола и 27,3 г 3-диметиламино-1хлопропана конденсируют по примеру 1. Полученное основание-сырец подвергают хроматографии в колонке, содержащей силикагель. 54,5 г основания растворяют в 250 см бензола и адсорбируют 760 л силикагеля.

Первый элюат отбрасывают, т. е. 1,8 л бензола и 14 л бензола и 2 -ного метанола, и выпаривают последующие 6,6 л бензола и

2o -ного элюата метанола.

Для приготовления надисилята растворяют

8,5 г остатка выпаривания и 8,8 г нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты при кипении в

50 смз абсолютного этанола и затем охлаж10 дают. После кристаллизации из 45 cni этанола получают чистый 6-метилсульфинил-4(3-диметиламинопропил-1) -4Н - тиено - (2,3-в) (1,4) -бензотиазин-надисилят-гидрат с т. пл.

5 158 160 С.

Предмет изобретения

Способ получения тиенобензотиазиновых производных общей формулы

20 где Rt — водород, хлор, бром, алкокси-, 25 алкилмеркапто-, алкилсульфонил-, алкилсульфинилгруппа с 1 — 4 атомами углерода, алифатическая ацилгруппа с 2 — 4 атомами углерода, трифторметилгруппа или циангруппа;

R R3 R< — каждый водород, или метил7 группа;

R; и Re — алкилгруппа с 1 — 4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют пиперидиностаток, замещенный в положении

«4» в соответствующем случае оксигруппой, или пиперазиностаток, в соответствующем случае замещенный у второго атома азота алкилгруппой с 1 — 4 атомами углерода или 2оксиэтилгруппой;

R> — алкилгр ппа с 1 — 4 атомами углерода, Кб — вместе с R3 образуют триметиленовую цепь;

R< — вместе с R< образуют триметиленовую или тетраметиленовую цепь, отличающийся тем, что производные 4Н-тиено- (2,3-в) (1,4)бензотиазина общей формулы

Й)

R2 3

1 - 5 ,На) - C1-l — СН CH N

В@

60 где R — Rc; — имеют вышеуказанные значения, 65 Hal — хлор, бром или йод, где R> — имеет вышеуказанные значения, 55 подвергают взаимодействию с соединением формулы

312421 выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Куклина

Редактор Л. Ушакова

Заказ 2050/7 Изд. „,"о jQj Тираж 448 Подписпос

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в присутствии связывающего кислоту средства, например амида щелочного металла, в среде инертного растворителя с последующим

Корректоры: Л. Орлова и Т. Бабакина