Способ получения производных спиротетралинсукцинимидов

 

3I82IS

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AatEHTV

Союз Соеетских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента М (1

МПК С 07с 103/22

Заявлено 17.1Х.1965 (J% 1095339/1212642/23-4)

Приоритет—

Опубликовано 19.Х.1971. Бюллетень Ке 31

Дата опубликования описания 16.III.1972

Комитет по делам изобретений и открытий при Соеете йинистрое

СССР

УДК 547.461,4(088.8) Автор изобретения

Иностранец

Руне Вернер Сандберг (Швеция) Заявитель

Иностранная фирма

«Актиеболагет Астра» (Швеция) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СПИ РОТЕТРАЛ И НСУКЦИ Н ИМ ИДОВ чать при формулы

СО

СО

Я4 0

N34ä

Изобретение относится к способу. получения производных спиротетралинсукцинимидов общей формулы и их солей, где R — водород, галоген, низший алкил, гидроксил или низший алкоксил;

R2, R3 — водород, низший алкил, гидроксил или низший алкоксил;

R — двухвалентный радикал предельного углеводорода, содержащий не более 6 атомов углерода;

Am — аминогруппа в виде остатка пирролидина, пиперидина и морфолина или ,1ГК группы — (С11 ) где Кз — водород или н)изший алкил;

R6 — водород, гидроксил или низший алкоксил;

m = ) — 4, когда R — водород, или

m = 2, 3 или 4, когда R — гидроксил или низший алкоксил.

Предлагается соединения формулы 1 полу2 ( ( взаимодействии вещества обще (l0 где К, R и R3 имеют вышеуказанные значе ния, с соединением Х . R A m, где R u A m — i как указано выше, и Х вЂ” аминогруппа, гидро (ксил, галоген или о-тозил, при 180 — 200 С.

Соединения формулы 1 могут существо вать в стереоизомерной форме или даже виде пар антиподов — энантиомеров, чт обусловлено наличием одного или несколь ких асимметрических атомов углерода в мо лекуле. В изобретении рассматриваются ка) оптически чистые формы, гак и их смеси, В настоящее время установлено, что та1 кие соединения стабильны, обладают ценны( ми фармакологическими свойствами и осо бенно активны в качестве местных обезболи вающих средств. Некоторые из этих соедине ний можно применять как таковые для мест ной анестезии, другие — для инфильтрацион1 ной анестезии, часто с длительным дейст

З0 вием. (318218

CN

N0 CN уО

1 @

Таблица 1

Элементарный анализ

Бруттоформула

Выход, найдено, оо вычислено, об

Т. нл., С

R3

С Н

С Н

88 — 90

110 в 112

13,6

5,81 13,34 80,6

3,97 12,25 I 68,2

7-СНз

5,82

С,дН „N 80,74

С,,Н,,N >C1 68,28 бо

12 2

4,00

7-С1

80 117 †1 !

С„Н, 1Ч.,О б СН,О

12,49

6,35 12,61

5,38 12,49

60 120 †1

83 97,5 — 99,5

4-С Нз

4-СН

С,H) ttN22

С„Н„1Ч-О

81,05

81,0 6,22

75,0 5,67

127

74,99

7 СНзО

1о 1

Пример 1. Получение исходных 1-карбокси-1- (1,2,3,4-тетр агидрон афти л) — у ксу сн ы х кислот идет по схеме

CN НООС СООН

2 р Я, з

К

К й) ц) Конденсацию тетралонов (II) с малононитрилом по Кносвенагелю проводят по методу Маури. В табл. 1 приведены свойства полученных 1-тетрагидронафтилидентлалононитрилов (III) Растворы 0,1 моль 1-тетрагидронафтилиденмалононитрила (I II) в 50 мл безводного этанола и 0,2 моль (9,8 г) цианида натрия в

50 мл воды быстро смешивают и энергично встряхивают. Через несколько минут получают однородный раствор, который нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Затем прп перемешивании и наружном охлаждении 200 мл ледяной воды добавляют 25 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок перекристаллизовывают.

5 Свойства полученных 1-циано-1-тетрагидронафтилмалононитрилов (IV) приведены в табл. 2.

Полученные 1-циано-1-тетр агидронафтилмалононитрилы (1Ч) в течение 40 час гидролизуют путем декарбоксилирования при нагревании с обратным холодильн иком в смеси (1: 1) концентрированной соляной и уксусной кислот (1000 млlмоль), Испаряют растворитель и обрабатывают остаток разбавленным аммиаком. Нерастворившийся спиросукцинимид (VI) отфильтровывают в вакууме, высушивают и перекристаллизовывают. Щелочной ф ильтрат подкисляют и выпавшее в осадок производное янтарной кислоты (V) — 1-карбокси-1-тетрагидронафтилуксусную кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, иногда добавляя, муравьиную кислоту.. Кислота и имид получаются в соотношении 3: 1.

При гидролизе 7-метокси-1-циано-1-тетрагидронафтилмалононитрила получают только деметилированную 7-окси-1-карбокси-1-тетрагидронафтилуксусную кислоту.

Свойства синтезированных тетрагидронафталин-1-спиротетралинсукциним идов даны в табл. 3.

Пример 2. N-(Тдиэтиламинопропил)спиротетралинсукцинимид.

35 Эквимолекулярные количества 1, 2, 3, 4тетрагидронафталин-1-спиро — 3, 2, 5 - пирролидиндиона — VI (R =R =R =Í) и диэтиламинопропиламина нагревают 8 час при 200 СПосле охлаждения продукт растворяют в разбавленной соляной кислоте. Раствор про4о мывают эфиром, а затем подщелачивают разбавленным раствором едкого патра. Выпавшее в осадок основание переносят в эфир, высушивают и превращают в хлоргидрат. Выход 21%, т. пл. 175 — 177 С.

318218

Бруттоформула

Выход, 1. пл., С о

1 го ! рз

R -

Н N С Н N !

64 89 — 91 I C1;I-11,N, !

1 76,57! 5,57

Н !

?!! !7,86, 76,3

7-СН, 65,76 !

142--145

152--154

65,8

7-С! 3,94

16,43 ! 16,75 . 16,85

6-СНзО

104 †1 77,08

1 71,69

4-СН

4-СНз

; 617

5)1

77,0

133 †1

7-С Н,О!

6,72 71,7

Н (Эчез1снта эи ый анализ найдено И

1 !

R - RR

1 вычислено, о

Брутто-формула ! С !

N, H E

С Н!

Н Н

6,09 i !

6,59

5,93

73,4 6,50

62 2 4,80

68,4 6,11

73,6 6,86

I 55 — 157

142 — 144

218 †2

163,5 — 165!

6,5

6,51

7-СНз

6,1 1

6,0

7-С1

4,85 5,61

6,16 5,71

7,04 5,76

6-СНзО

174,5 — 177 !

4-СНз

4-СН, Предмет изобретения

Способ получения производных спироттралинсукцинимидов общей формулы

СО

N. R4. Am

СО".Ф

1 — | I — R- 1

Rо

10 (1 где R — водород, галоген, низший алки т, низший алкоксил или гидроксил;

R, R — водород, низший анина, гидреексил или низший алкоксил;

К4 — двухвалентный радикал предельн го углеводорода, содержащий не более 6 ат1рмов углерода;

Am — аминогруппа в виде остатка пирр11рлидина, пиперидина, морфолина или группь

Кз

1д,! (СНо)„, Rа

25 где R — водород или низший алкил;

R — водород, гидроксил или низший а !30 коксил.

Пример 3. N-(8-диэтиламиноэтил)-спиротетралинсукцинимид.

К раствору 0,46 г (0,02 моль) натрия в

40 мл метанола добавляют 2,14 г (0,01 моль)

VI (R>=R = R3= Н), а затем раствор 1,97 г (0,01 моль) бромгидрата 8-диэтиламиноэтилбромида в 15 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение

9 час раствор упаривают и остаток обрабатывают, как в предыдущем примере.

Выход хлоргидрата 1,7 г (49%); т. пл. 193 — 195 С.

Вычислено, %: N 7,98; С1 10,11.

Найдено, %: N 8,0; Cl 10,0.

П р им ер 4. N (8-диэтиламиноэтил)-спиро тетралинсукцинимид.

Смесь 10 гмл диэтиламиноэтилового спирта и 2,14 г VI (Я. =Я =Кз=Н) медленно нагревают до 180 С и выдерживают при этой температуре в течение 4 час. Затем нагревают еще

2 час при 200 С и перегоняют фракцию, кипящую выше 160 С при 0,2 мм рт. ст., переводят в хлоргидрат и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метансла. Выход

1,1 г; т. пл. 192,5 — 195 С, она не снижается при смешении этого продукта с продуктом, полученным в примере 3.

C«H„NCI

С,,Н, N,О

Сй,н„зN,, С,Н,N,,О

С,-,HÄNO., СИН,-,NOR

С! 3H,RN O зС

С14Н,—,!ЧО., С,зH„NO 72,54 ! 73,34

I, 62,53

1 68,55 ! 74,05 !

538 18, 407 1 !6,! — (16, 6,15, 17, 525 . 16, !

318218

Составитель Т. Калинина

Техред А. Камышникова

Корректор Т. Китаева

Редактор Т. Шарганова

Заказ 509/1959 Изд. № 1361 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» т = ) — 4. когда R †водор, или

m=2, 3 или 4, когда К вЂ” гид роксил или низший алкоксил, отличающийся тем, что соединение общей формулы со ,л, ., СО

p, - - P, з где R, R, R3,èìåþò вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы X R4 . Am, где R4 и Am имеют вышеуказанные значения;

5 Х вЂ” аминогруппа, гидрокаил, галоген или о-тозил, при температуре 180 †2 С с последующим выделением целевого продукта известным приемом.