Способ получения гетероциклических соединении

 

3285!82 во(03 Советова бо;:,лглиотииеокил

Реоп1:блик

Зависимый от патента №

Заявлено 01.1Ч.1970 (№ 1419611/23-4)

Приоритет ОI.IV.1969, ¹ 812346, США

М. Кл. С 076 33/12

С 07d 41/08

С 070 93/12

С 07d 87/48! (омитет оо делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.831.8 867 5

869 2.07 (088.8) Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 04.1.1973

Автор изобретения

Иностранец

Джон Крэпчо (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Е. P. Сквибб энд Санз, ИНК.> (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (x")„ (Х )„,, у (х"), В")„к 0

В где

Изобретение относится к области получения производных бензотиазинона, бензоксазинона, дигидрохинолинона, бензазепинона, обладающих терапевтической активностью.

Известный способ получения гетероциклических соединений общей формулы

Y — атом серы, кислорода или группа SO, SO, R — низший алкил, алкенил, аралкил, аралкенил;

R" — водород, низший алкил;

Х и Х" — водород, низший алкил, алкоксил, амино-, диалкиламино-, :алкилтио-, окси-, циано-, алкилтио-, трифторметильная группы, атом галогена;

А — низший алкиленовый остаток;

 — азотсодержащий радикал не более, чем с 20 атомами углерода;

Р= — 1 — 3, an=0 — 1, заключается в том, что соединение формулы где R, R", Y, Х, Х", р и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Hal — А — В, где А и В имеют вышеуказанные значения, а Hal — атом

1S галогена. Реакцию проводят в инертном растворителе типа толуола в присутствии основного агента, например амида натрия, бутоксида калия или гидроокиси натрия, и продукты выделяют, как обычно.

20 Однако, когда в качестве исходного соединения формулы Hal — А — В используют морфолино-низший алкилен, выхода продуктов оказываются низкими. Кроме того, их трудно отделить от непрореагировавших исходных сое25 динений. Так, при использовании в качестве реакционной среды диэтиленгликоля выход составляет около 10о/о, а при использовании диметилформамида — около 30%.

С целью увеличения выхода продуктов и по30 вышения их чистоты, предлагается способ по328582

3 лучения гетероциклических соединений формулы (з.">„ где Y — атом кислорода, серы, метилен или этилен;

R — низший алкил, низший алкенил, арил-низший алкил, низший аралкенил;

Х и Х" — одинаковые или различные водород, низший алкил, алкоксил, галоген-низший алкил, атом галогена;

А — низший алкилен, р = 1 — 3.

Способ состоит в том, что соединение формулы где У, К, Х, Х и Р имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным морфолина формулы Hal-л-Х 0 ! где Л имеет вышеуказанное значение, а На1— атом галогена, в среде диметилсульфоксида в присутствии щелочного агента, например гидрида натрия, желательно при температуре ниже 50 С. Для ускорения процесса в реакционную массу можно добавить небольшое количество йодида натрия.

Продукты выделяют известным способом.

Их выход достигает 85% и выше. При этом продукты не загрязнены исходными соединениями.

Полученные продукты затем разделяют и обрабатывают, например, ледяной водой. Твердые или маслянистые продукты расгирают в холодной воде, растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат (MgSO<), отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают целевой продукт.

Пример 1. 4- Метил - 2-(2 — морфолиноэтил) -2-фенил-1,4-бзнзтиазин-3 (4Н) -он.

К перемешанной сус пензии, состоящей из

76,2 г (0,3 моль) 4-метил-2-фенил-1,4-бензтиазин-3(4Н)-она и 470 мл диметилсульфоксида в среде азота, добавляют порциями 15 г (0,3 моль) 50% -ного гидрида натрия. Через несколько минут начинается энергичное вспе5

4 нивание. Окрашенную в оранжевый цвет смесь нагревают до 70 С, охлаждают до 30 С и обрабатывают 70 г (0,47 моль) хлорида 2-этилморфолина и 3 г распыленного йодида натрия. Эту смесь медленно нагревают до 70 C и выдерживают 2 час при 70 — 75 С. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и очищают 2,5 л холодной воды. В результате образуется светло-коричневый клейкий продукт.

После его ночного охлаждения водную фазу отделяют от твердого продукта, последний растирают в 500 мл холодной воды и растворяют в 600 мл хлороформа. Полученный раствор экстрагируют 200 мл воды, высушивают с помощью MgSO4, обрабатывают углем, фильтруют и растворитель отгоняют. Образовавшийся осадок выпаривают с помощью 200 мл теплого гексана, охлаждают, фильтруют и получают

101,5 г (92% от теории) продукта с т. пл.

140 †1 С.

Хлоргидрат получают растворением этого продукта в 100 мл хлороформа, обработкой одним эквивалентом спиртового раствора НС1 и удалением растворителя при пониженном давлении. Пенообразный осадок растворяют в эфире, фильтруют и получают 28,4 г продукта с т. пл. 203 — 205 С. После перекристаллизации из 150 мл изопропанола получают 26,4 г целевого продукта с т. пл. 208 †2"С.

Пример 2. 4-Метил-2-(3-морфолинопропил) -2-фенил-2Н-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -он.

Согласно примеру 1, смесь 19,8 г (0,078 моль)

4-метил-2 - фенил-1,4- бензтиазин — 3(4Н)-она, 170 мл диметилсульфоксида и 3,8 г (0,78 моль)

50%-ного гидрита натрия обрабатывают 1 г йодида натрия и 25 г хлорида 3-пропилморфолина и затем нагревают при 70 — 75 С 3 час.

Продукт выделяют, как описано в примере 1, и получают 31,6 г слабо-желтого масла. Хлоргидрат этого соединения плавится при 235—

237"С (из этанола) .

Пример 3. 2- (2- (2,6-Диметилморфолино)этил)-4 - метил-2-фенил - 2Н -1,4 — бензтиазин3 (4Н) -он.

Аналогично примеру 1, но заменяя 2-морфолиноэтилхлорид на 20 г 2-(2,6-диметилморфолино)этилхлорида, получают 28,5 г сиропообразного основания, хлоргидрат которого плавится при 227 — 229 С (после перекристаллизации из ацетонитрила) .

Пример 4. 2-(и-Хлорфенил)-4-метил-2(2-морфолиноэтил) -2Н - 1,4-бензтиази:i-3 (4Н)он.

Так же, как в примере 1, смесь 29 г (0,1 моль) 2- (n-хлорфенил) -4-метил-2Н-1,4бензтиазин-3(4H)-она, 170 мл диметилсульф оксида и 5 г 50%-ного гидрида натрия обрабатывают 1 г йодида натрия и 30 г 2-морфолиноэтилхлорида, а затем нагревают при 75 C

2 час. Получают 31,5 г продукта с т. пл. 120—

125 С (после перекристаллизации из 100 мл ацетонитрила т. пл. 127 †1 С).

328582

14 0

R где

25

Составитель С. Полякова

Текред А. Камышникова

V0J)!)c)i) oPbi: А. Васи 1hcB2 и Е. Зимина

Редактор Л. Ильина

Заказ 4238!8 1!зд. М 194 Тираж 448 Подписное

IJIiIIHIlH Комитета по делам изобретений и открытий при Совете М)шистров СССР

Москва, 5Ê-85, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 5. 2-(п-Метоксифенил) -4-метил2 - (2-морфолиноэтил) -2Н - 1,4 - бензтиазин - 3 (4Н) -он.

Взаимодействием 20 г (0,07 моль) 2-(n-метоксифенил) -4-метил - 2Н-1,4-бензтиазин-3 (4Н)она, 170 мл диметилсульфоксида и 3,5 г (0,073 моль) 50оо-ного гидРида натРиЯ с 1 г йодида натрия и 21 г 2-морфолиноэтилхлорида в условиях, описанных в примере 1, получают 17,7 г вязкого продукта, бромистоводородная соль которого плавится при 163 — 165 С (из этанола).

Пример 6. 4-Бензил-2- (2-морфолиноэтил) -2-фенил-2Н-1,4-бензтиазолин-3 (4Н) -он.

Взаимодействием 34,2 г (0,1 моль) 4-бензил2-фенил-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -она, 170 мл диметилсульфоксида, 51 г (0,1 моль) гидрида натрия, 30 г 2-морфолиноэтилхлорида и 1 г йодида натрия, как описано в примере 1, получают продукт, который перекристаллизовывают из 200 мл диизопропилового эфира, Выход продукта 26 г с т. пл. 114 — 116 С. После перекристаллизации из циклогексана продукт плавится при 117 †1 С.

Пример 7. 2- (2-Морфолиноэтил) -4-фенетил-2-фенил-2Н-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -он.

Взаимодействием 20 г (0,058 моль) 4-фенетил-2-фенил-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -она, 100 мл диметилсульфоксида, 3 г (0,058 моль) гидрида натрия, 17 г 2-морфолиноэтилхлорида и 1 г йодида натрия, как указано в примере 1, получают продукт, который перекристаллизовывают из 200 мл диизопропилового эфира с выходом 12,6 г и т. пл. 103 — 105 С.

Пример 8. 4-Метил-2- (2-морфолиноэтил)2-фенил-1,4-бензоксазин-3 (4Н) -он.

Согласно примеру 1, но заменяя 4-метил-2фенил-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -он эквивалентным количеством 4-метил-2-фенил-1,4-бензоксазин3(4Н)-она, получают вышеназванный продукт.

Пример 9. 3,4-Дигидро-l-метил-3-(2-морфолиноэтил) -З-фенилхинолин-2-он.

Следуя примеру 1, но вместо 4-метил-2-фенил-1,4-бензотиазин-3 (4Н) -она используя эквивалентное количество 3,4-дигидро-l-метил-3фенилхинолин-2-она, получают вышеназванный продукт, Пример 10. 1,3,4,5-Тетрагидро-1-метил-3(2-морфолиноэтил)-3-фенил -1-бензазепин-2-он.

Используя эквивалентное количество 1,3,4,5тетрагидро-1 - метил-3-фенил-1 - бензазепин-2она вместо 4-метил-2-фенил-1,4-бензтиазин3 (4Н) -она, по примеру 1 получают вышеназванный продукт.

5 Предмет изобретения

1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

Y — атом кислорода, серы, метилен или этилен;

R — низший алкил, низший алкенил, ария-низший-алкил, низший аралкенил;

Х и Х" — одинаковые или различные водород, низший алкил, алкоксил, галоген-низший алкил, атом галогена;

А — низший алкилен; р= l — 3, Зо взаимодействием соединения формулы

Ю, г ! у

R где Y, R, Х, Х" и р имеют вышеуказанные значения, с производным морфолина формулы

4 Наl — А — 1! .О, где А имеет вышеуказанб ное значение, а Наl — атом галогена, в присутствии основного агента с последующим выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью повышения вы50 хода и чистоты продуктов, процесс ведут в среде диметилсульфоксида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре ниже 50 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 55 что, с целью повышения скорости процесса, в реакционную массу добавляют йодид натрия.