Патент ссср 332627

Авторы патента:

Иностранцы Федерико Аркамоне, Серднсио Пенко Винкензо Николелла

C07D207/36 - атомы кислорода или серы

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союа Советских

Со((иалиотичвоких

Республик

Зависимый от патснта №

Заявлено 15.Н11.1964 (¹ 917827!23-4) М. 1(л. С 07d 27/2С

Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Минна(ров

СССР

Опубликовано 14.111.1972. Бюллетень № 10

УДК 547.741.07(088.8) Дата опубликования описания 14.Й .1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Серджио Пенко и Винкензо Николелла (Италия) Заявитель

Иностранная фирма

«Фармиталияа (Италия) ЙСЕСОЮЗНдя

I4»" @I1- I-"П .I ÃHÌ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА

Известны реакции образования амидинов взаимодействием солей имидоэфиров с аммиаком.

Предлагаемый способ получения производ- 10 ных пиррола общей формулы

Изобретение относится к способу получения производных пиррола, применяемых в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов и репеллентов против грызунов и птиц, а также в медицине.

H (1Н2 C Ы11-СН2-СН -C

l МН

N и

СНй где К вЂ” 11, ацильиый радикал алифатической, циклоалифатической или ароматической кислоты С! вЂ” С!о, п=2, Oc(IQBQH I(rl известной реакции.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где п=1,2 подвергают взаимодсйствшо с низким алифатическим спиртом, например метанолом, в присутствии безводного хлори15 стого водорода ирп температуре 0 С, получеш(ую реакционную массу обрабатывают безводным газообразным аммиаком в низшем алифатическом спирте, например этаиоле, ири температуре от 0 С до комнатной, 20 подвергают (ч(дрогеиизации ири комнатной темпсратуре и атмосферном давлении в присутств(ш катализатора вЂ” иалладия иа древесном угле и двуокиси платины, ацилируют и целевой 1(130+) кт (<((K та(совой или

25 в виде соли неорганической или органической кислоты.

332627

Новые производные пирроля оолядгпот совершенно новыми свойствами.

Пример 1. р-{1-метил4-(1-метил4-(1-мстил-4-аминопиррол-2- карбоксамид) - ииррол2-карбоксамид) -пиррол-2-карбоксямид} вЂ” иропиоиямидин, его ацильиые производные и соли.

200 11л тиоиилхлорида прибавля>от по каплям к 100 г 1-метил-4-иитропиррол-2-карбоксиловой кислоты. Затем из реакционной смеси в вакууме уд,>ляют тиоиилхлорид, далее B T0чсиис 1 час остаток растворяют в 1 г беизоля и прибавляют при перемешивяшш к раствору 42 г !>-ямииопропиоиитрила в 800 >11л воды, садср кящему 70,5 г бикарбоиатя II ITрия. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, зятем осадок Oтделчют и промывают водой. Получают 100 г

Р-(1-метил4-нитропиррол - 2 - кярбоксамид) пропионитрила, т. пл. 135 вЂ 1"C. Далее 8 полученного 13-(1-мстил-4-ш>тропиррол-2-карбоксампд)-пропионитрила в 140 11л диметилформамида и 70 11л воды п>дрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 2,7 г 10%-ного палл»дня иа древесном угле. К1>тали»»тор уд»ляют, остаток разбавлшот трехкратным количеством воды, обрабатывают 3,4 г !Il>yylлекислого натрия и хлоргидратом 1-мстил-4-иитропиррол-2карбоксиловой кислоты, иолучсчшым из 5,7 г свободной кислоты (приготовленной описанным выше способом). Смесь оставляют и» нОчь при комп>lтной Tcм1!срятъ рс. !!родуKT собирают, промывают раствором бикярбонята пятра и водой. Получают $-(1-метил-4-(1-метил-4-шпропиррол-2- кярбоксямид) - ииррол2-кярбоксамид)-пропионитрил, т. пл. 254вЂ”

255 С (из этаиоля). Выход 6,4 г.

5,9 г полученного Р-(1-метил-4-(1-метил-4нитропиррол-2-карбоксямид) - пиррол-2-карбоксамид)-пропиоиитрила рястворшот в 100 л1л диметилформамида, затем прибавляют 50 лл воды и подвергают гидрогсиизации в присутствии 2 г 15%-ного ияллядия иа древесном угле при комнатной температуре и атмосферном давлении. Раствор отфильтровывают от катализатора и обрабатывают 3,5 г хлоридя

1-мстил-4-иитропиррол-2-карбоксплопой кислоты. Получают 6,3 г р-(1-метил-4- (1-мстил-4(1-метил - 4-нитропиррол-2-карбоксамид)-ш>ррол-2-кярбоксамид) }-проииоиитриля. 1 lосле кристаллизации из диметил1Ьормамидя и воды т. пл. продукта 270 С (с разл.). Далее 4 г указанного выше продукта суспеидируют в

160 мл абсолютного этяиола и через суспсизию пропускают безводный хлористый водород до насыщения. Раствор выпаривают досуха после стояния при 0 вЂ” 5 С в течение суток, а остаток, представляющий собой яминоэфир, промывают безводным эфиром, суспеидируют в 50 л1л абсолютного этаноля, прибавляют к нему 25 л>л насыщенного аммиаком этанола ири 0 С и насыщают газообразным аммиаком при 0 С. Полученный продукт оставляют на ночь при комнатной темперяту5

50 ре; при этом из него выделя1от хлорид р-(1метил - 4- (1-метил-4- (1-метил-4-питропиррол2-карбоксамид) -пиррол - 2-карбоксамид)-пиррол-2-карбоксамид)-пропионамидина. После иерекристаллизации из метанола получак>т

4,2 г продукта, т. ил. 199 вЂ” 207 С.

500 л>г продукта, суспендировяниого в

15 лл уксусной кислоты и 1,5 л1л воды, гидрогеиизуют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 200 л1г катализатора Адамса, двуокиси платины.

Остаток подвергают лиофилированию и разбавляют метанолом и этиловым эфиром. Из раствора известным способом выделяют (-{1метил - 4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминпиррол2-карбоксамид) - пиррол - 2- карбоксамид)}вЂ” пропионамидин в виде свободного основания или в виде нстоксичиой соли органической и неорганической кислот. Соответствующие ацильиые производные указанного выше продукта подвергают взяимодсйствшо с ангидридом пли хлоридом или смес>яо ангидрида и эфира органической, аëèô»òè÷åñêîé, циклоалифятической или ароматической кислоты

CI вЂ” С>о в присутствии третичного амина.

500 яг полученного соединения обрабатывают при 0 С 5 я>л смеси ангидрида и метилового эфира муравьиной кислоты. Смесь оставляк>т и» ночь при температуре 0 вЂ” 5 С, затем избыток ангидрида разлагают льдом и подвергают с»ссь лиофилировяиию. Остаток псрекристяллизовыв>!ют из разбавленной соляной кисло ты. Получают 300 лг хлорида Р-(1-метил-4(1-метил - 4- (1-метил-4-формиляминопиррол2-карбоксям ид) -пи р рол - 2-карбоксамид)-пиррол - 2- карбоксамид) - проиио>шмидш1а вЂ” белого, гигроскопичиого вещества, т. пл. 185вЂ”

189 C.

500 11г хлорида 13- {1-метил4- (-метил-4- (1метил - 4-амииопиррол-2-карбоксамид) - пиррол - 2-кя рбоксамид) -ииррол-2-карбоксамид}иропиоиямидииа обрабатывают 5 л1л уксусной кислоты и 5 11л уксусного ангидрида.

Смесь оставляют иа 48 час ири комнатной температуре. Затем выделяют ацетильное производное осаждением из сухого эфира.

Продукт очшцают хроматографией, пропускаяя через колонку, наполненную нейтральной окисью ялюминшя. Г!Олучают 180 лг хлорида Р- (1-метил-4- (1-метил-4- (1-метил-4-ацетилям1шоииррол-2-карбоксамид) - пиррол - 2кярбоксамид) - пиррол-2- карбоксамид) - проииоиямидииа, т. пл. 199 вЂ” 205 С.

Таким же способом получают гидрохлорид

Р- (1-метил-4- (1-метил-4 - (1- метил - 4 - циклопентилпропиониламинопиррол - 2 - карбоксамид)-пирол - 2-карбоксамид)-пиррол-2-карбоКс»ìèä)-пропионамидина, т. пл. 186 вЂ 1 С.

Друг Ie ацильные производные представляют собой пропиоиаты, деканоаты, бензоаты, феиил»ропиоиаты и их аналоги, которые могут быть выделены в чистом виде или в виде нетоксичных солей органической или неорганической кислоты.

332627 ннг

NH вЂ” снг вЂ” снг вЂ” C

" н

СНз

СО -ь Н, 1co- c,сн,ск го

Предмет изобретения

Составитель Н. Куприянова

Техред А. Камышникова Корректор Т. Миронова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 944/18 Изд. Ко 366 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, и р. Са пунов а, 2

Пример 2. Р- (1-метил-4- (1-мстил4-амииопиррол-2-карбоксамид) -пиррол - 2-карбоксамид)-пропионамидин, его ацильные производные и соли.

По методике, описанной в примере 1 р-(1метил - 4-иитропиррол- 2-карбоксамид) - пиррол - 2-карбоксамид)- пропионитрил растворяют в абсолютном этаноле, обрабатывают газообразным хлористым водородом при 0 С и получают соответствующий гпдрохлорид иминоэ(1шра. Этот продукт растворяют в этаноле, обрабатывают газообразным аммиаком при 0 С и конвертируют в гидрохлорид Р-(1метил - 4-(1-метил-4-нитропиррол-2 - карбоксамид) - пиррол-2-карбоксамид) - пропионамидина. Полученное соединение восстанавливают в присутствии катализатора Адамса, двуокиси платины в водном растворе уксусной кислоты до гидрохлорида Р-(1-метил-4(1-метил -4 - нитропиррол - 2 - карбоксамнд) пиррол - 2 - карбоксамид) - пропионамидина.

Далее этот продукт гпдрогенизируют в присутствии катализатора Адамса, двуокиси платины, в водном растворе уксусной кислоты до р-(1-метил - 4-(1-метил - 4 - аминопиррол - 2 карбоксамид)-пиррол - 2-карбоксамид) - пропионамидина, которьш может быть подвергнут ацилированию хлоридом пли ангидридом, или смесью ангидрида и эфира алифатической, циклоалпфатической пли ароматической кислоты Ct вЂ” С1о. Ацильиые производные выделяют в чистом виде или в виде иетоксичных солей органической или неорганической кислоты.

Способ получения производных пиррола общей формулы

10 где К вЂ” Н, ацильиый радикал алифатической, циклоалпфатической или ароматической кислоты Ct вЂ” Сш, п=2, отличающийся тем, что соединение общей формулы где n==1,2, подвергают взаимодействшо с низшим алифатическим спиртом в присутствии безводного хлористого водорода при температуре вЂ” 0 С, полученную реакционную массу обрабатывают безводным газообразным

30 аммиаком в низшем алифатическом спирте при температуре от 0 С до комнатной, подвергают гидрогеиизации при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствш1 катализатора вЂ” палладия иа древесном

35 угле и двуокиси платины, ацилпруют и выделяют целевой продукт как таковой или в виде соли неорганической или органической кислоты.

Производные 1,2-дифенилпиррола, фармацевтическая композиция // 2125044

Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция // 2263666

2, 4, 6-фенилзамещенные циклические кетоенолы // 2384570

Производные тетралина и индана и их применения // 2396255

Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений // 2411230

Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила // 2448087

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида формулы (I), где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3, R4, R5 , R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, перфторметила и алкилсульфонила, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая сердечную недостаточность

1,3-замещенные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью // 2022963

Производные пирроло(2,1-b)тиазола и производные 2- тиоксопирролидина в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло(2,1-b)тиазола // 2026288

Способ получения 2-амино-4(5н)кетопирролов // 687070

Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2538965

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 48 пр.