Способ получения производных алканоламина
,.,;.-.«т. Х
ghW1"тема
ОП НИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 18.VI I.1969 (№ 1347116/1467749/23-4) М. Кл. С 0?с 91/06
С 07с 89, 00
Приоритет 18.VII.1968, № 34255/68, Великобритания
Комитет ло делам изобретений и открытий ори Совете Министров
СССР
УДК 54?.435.07(088.8) Опубликовано 05.V,1972. Бюллетень № 15
Дата опубликования описания 2.VI.1972
Автор изобретения
Иностранец
Лесли Гарольд Смит (В ел и кобр и тати!я j
Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лимитед> (Великобритания) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЬОДИЫХ АЛКАИОЛАМИНА
ОСН - CH0H — 6-1Г,. 13.1!,, Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оксиаминосоединений, которые являются биологически а! тинными веществами и могут найти г1рименение в медицине.
Известен способ получения производных алканоламина, основанный на реакции восстановления соединения общей формулы где от — водород или алкильный радикал, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из числа гидроксильных, алкоксильных, арильных или арилоксильных радикалов; циклоалкильный или алкенильный радикал;
R2 — ацильный радикал;
R3 — алкильный радикал;
R4 и R.- могут быть одинаковыми или различными и представляют сооой атомы водорода или алкильные радикалы;
Кв — радикал, способный к гидрогенизации.
Однако в литературе отсутствуют све;!ения о получении производных алканоламина, имеющих заместители, положение которых в молекуле не фиксировано.
Предлагается способ получения производных алканоламина общей формулы
R2R5NCO
OCH-„- СНОН вЂ” СН,МВ!
Rq где R> — атом водорода пли алкпл, включающий до 6 углеродных атомов, который можст быть замещен гпдроксильной группой, фенилом или феноксплом, или циклоалкил, вклю15 чающий до 8 углеродных атомов;
R2 — атом водорода илп алкил, включающий до 4 углеродных атомов;
Кз — алКИЛ, ОКСИаЛКИЛ ПЛИ аЛКОКСИ 1, КаУК дый из которых включ",åò .,о 10 углеродных
20 атомов, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов, или арпл плп аралкпл, каждый из которых включает до 12 углеродных атомов и х!ожет быть замещен B аромати1еском ядре одним или большим числом заме25,стителей, таких как водород, алкил или алкоксил;
R4 — водород илн Галопд, или алканолах(ип, ароиламин, алкансульфонамид или аренсульфонамид, кажды11 из которь!х включает до 10
30 углерод!4I lx атс4мов, пли алкпл, включающий
337987
25 до 4 углеродных атомов, или ацил, включающий до 6 углеродных атомов, или нитрогруппа, или тиоалкил, алкоксич, каждый из которых включает до 5 углеродных атомов.
Способ заключается в том, что соединение обшей формулы
p,,ÂðÑ0
ОСН - CHOH — ОН 1ЧВ В
Rg где К» R, R> и К имеют указанные значения;
R: — ра.чика.ч, способный восстанавливаться в спирты под действием водорода (например, бензил), подвергают гидрогенизации в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде нейтрального разбавителя или растворителя, например этапола или водного раствора этанола. Этот процесс может ускоряться или завершаться в результате присутствия кислотного катализатора, например соляной или щавелевой кислоты, и может протекать при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Разделение рацемического производного алканоламина на его оптически активные изомеры производят путем взаимодействия рацемических производных алканоламина с оптически активной кислотой, за которым следует фракционная кристаллизация диастереоизомерной смеси полученных таким образом солей из растворителя или разбавителя, например этанола, в результате чего оптически активное производное алканоламина выделяется в свободном состоянии из этой соли в результате обработки основанием.
В качестве пригодной для этого оптически активной кислоты можно назвать, например, (+) или (— ) 0,0-ди-п-толуолвинную кислоту.
Производные алканоламина, полученные в виде свободного основания, можно превратить в их соли в результате реакции с кислотой обычным способом.
Предлагаемые производные алканоламина, а также соли этих производных обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
Пример 1. Смесь 1,25 ч. 1- (N-бензил-Nизопропиламино) - 3 - (4-этилкарбамоилфенокси)-2-пропанола, 50 ч. этанола, 2 ч. насыщенного эфирного раствора соляной кислоты и
0,5 ч. 5%-ного катализатора (палладия на угле) смешивают с водородом при комнатной температуре и при атмосферном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода.
Эту смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок разбавляют смесью 10 ч. водного раствора -"оляной кислоты и 25 ч. этилацетата. Слой этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок выкристаллизо30
65 вывается из ацетона. Таким образом получают
3-(4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 128 — 130 С.
1- (N-Бензил-N-изопропиламино) - 3- (4-этилкарбамоилфенокси) -2-пропанол, используемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом.
Смесь 2,6 ч. 1-хлор-3- (4-этилкарбамоилфенокси) -2- пропанола, 1,49 ч. N-бензил-N-изопропиламина и ЗО ч. и-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Эту смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок разбавляют смесью 25 ч. .водного 2 н. раствора соляной кислоты и 25 ч. этилацетата. Слой водного раствора соляной кислоты отделяют и подщелачивают водным
1 н. раствором гидрата окиси натрия и эту смесь двукратно экстрагируют порциями по
50 ч. этилацетата при каждом экстрагировании. Соединенные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок представляет собой 1-(N-бензилN-изопропиламино) - 3 - (4 - этилкарбамоилфенокси)-2-пропанол, который используют без последующей очистки.
Пример 2. Процесс, описанный в примере 1, повторяют с использованием соответствующего производного 1- (N-бензиламино) -3-фенокси-2-пропанола, полученного пз соответствующего амина и хлоргидрина, в качестве исходного материала, в результате получают соответствующее соединение.
Пр и мер 3. Раствор 1,5 ч. рацемического
3- (2 — хлор-4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанола в 10 ч. этанола добавляют к раствору 1,9 ч. (+) О,О-ди-п-толуолвинной кислоты в 10 ч. этанола. Смесь выдерживают при минус 20 С в течение 48 час с последующей кристаллизацией. Смесь фильтруют из из этанола выкристаллизовывается твердый осадок. Полученный продукт имеет т. пл, 172 — 174 С (плавится с р азложением) . Выкристаллизованный твердый продукт разбавляют смесью 10 ч. водного раствора гидрата окиси натрия и 10 ч. этилацетата, фазу этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый осадок разбавляют смесью 6 ч. аллиламина и 12 q. петролейного эфира (с т. пл. 60 — 80 С) при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок снова разбавляют 6 ч. аллиламина и 12 ч. петролейного эфира (с т. кип. 60 — 80 С) в течение 15 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок разбавляют 5 ч. простого эфира и смесь фильтруют. Твердый осадок представляет собой (— )
3-(2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 122 — 124"С, (я) Р = — 13,0 (с=1,9% в водном растворе соляной кислоты).
337987
Предмет изобретения
Составитель Н, Нагорных
Редактор О. Кузнецова Техред Л. Богданова Корректор Т. Бабакина
Заказ 1632/9 Изд. Ке б94 Тираж 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Процесс, описанный выше, повторяют точно таким же, но вместо (+) 0,0-ди-п-толуолвинной кислоты используют (— ) 0,0-ди-п-толуолвинную кислоту и вместо 10 ч. этанола — только 5 ч. Таким образом получают (+)
3-(2- хлор -4-этилкарбамоилфенокси - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 122 †1 С, (а)в21+13,2 (c=2,1о/о в водном растворе соляной кислоты).
1. Способ получения производных алканоламина общей формулы
R>RQC0
ОСН9 — СНОН вЂ” СН2%1Р1 4 где R> — атом водорода или алкил, включающий до 6 углеродных атомов, который может быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксилом, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов;
R — атом водорода или алкил, включающий до 4 углеродных атомов;
R3 — алкил, оксиалкил, или алкоксил, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или циклоалкил, включающий до
8 углеродных атомов, или арил или аралкил, каждый из которых включает до 12 углеродных атомов и может быть замещен в ароматическом ядре одним или большим числом заместителей, таких как водород, алкил или алкоксил;
К» — водород или галоид, или алканол5 амин, ароиламин, алкансульфонамид или аренсульфонамид, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или алкил, включающий до 4 углеродных атомов, или ацил, включающий до 6 углеродных атомов, или ни10 трогруппа или тиоалкил, алкоксил, каждый из которых включает до 5 углеродных атомов, отличающийся тем, что соединение общей формулы
ВрусО
ОСНОВ- CH0H — СН2Хрч s
В4
1де R> К2 Кз H R4 имеют указанные значения;
R; — р адикал, способный под действием водорода восстанавливаться в спирты, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора, например палладия на
25 угле, в среде органического растворителя, например этанола, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, 30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный рацемат разделяют на оптически активные антиподы известным способом, например путем обработки рацемата оптически активной кислотой.
