Способ получения метилентетрациклиновых сложных эфиров

 

О П И С А Н И Е 340I58

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соеетеиих

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 03.V111.1970 (№ 1454837/23-4)

Приоритет 08 VIII.1969, № 20699А/69, Италия

Опубликовано 24Х.1972. Бюллетень № 17

М. Кл. С 07с 97/10

С 07с 103/19

Комитет по делам изооретеиий и открытий при Споете Мииистрое

СССР

УДК 547.9.07(088.8) Дата опубликования описания 16.VIII.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Луиджи Бернарди, Роберто де Кастиглиони и Винченцо (Италия) Иностранная фирма

«Сочиета Фармасеутики Италиа» (Италия) Колонна

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛЕНТЕТРАЦИКЛИНОВЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

С!!, 0R К(СИ,1

1 ои

I.ù!(..:,,„) со н, ! но 0 Он 0

Изобретение относится к способу получения новых производных метилентетрациклина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на общеизвестной реакции этерификации. Описывается способ получения новых метилентетрациклиновых сложных эфиров общей формулы I где К вЂ” радикал органической к ислоты, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;

Х вЂ” атом водорода, хлора или брома, или их солей, заключающийся в том, что 11а-хлор-6-деметил-б-дезокси-6-метилен - 5 — окситетрациклин обрабатывают кислотой формулы R — ОН, где

R имеет приведенное выше значение, в пр исутствии метансульфокислоты, или этансульфокислоты, или фтористоводородной кислоты, с последующим восстановлением полученного

11а-хлор-б-деметил-6-дезокси-66 -метилен - 5ацилокситетрациклина с целью дегалоидирования. Основной продукт выделяют в свобод5 ном состоянии или в виде соли обычными приемами.

Процесс ведут при температуре 20 — 70 С в течение 2 — 20 час.

Восстанавливающим средством может быть

10 цинк в кислой среде, гидросульфит натрия, гидросульфит калия, водород в присутствии катализатора.

Пример 1. Раствор 10 г 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен - 5 †окситетрациклин15 гг-толуолсульфоната («тозилат») в смеси 50мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл 99 — 100%ной метансульфокислоты перемешивают при температуре 45 — 50 С в течение 4 час, затем выливают в 1500 мл эфира. Маслянистый, тем20 но-коричневый осадок отфильтровывают на слое инфузорной земли, затем растворяют в метаноле и обесцвечивают активированным углем.

Мета нольный раствор концентрируют при

25 уменьшенном давлении до небольшого объема и разбавляют изопропанолом. Применяя дальнейшее разбавление эфиром, отделяют продукт, который фильтруют, промывают несколь340158

15

35 ко раз безводным эфиром и высушивают <в вакууме» над фосфорным ангидридом. Получают 8 г l lа-хлор-6-деметил-6-дезокси-б-мегилен-5-ацетилокситетрациклинмезилата. К 0,70 на ватманской бумаге М 1; буферован при значении водородного показателя рН 4, б с помощью буфера Мак-Элвейна с применением в качестве разбавителя верхнего слоя смеси растворителей метилизобутилкетон — этилацетат — н-бутанол — вода 80: 80: 35: 88. Продукт может использоваться для последующих ступеней. Проба для анализа выделена в виде

5-сульфосалицилата, полученного через свободное основание, Свободное основание показывает максимумы в ультрафиолетовом спектре при 238, 282 и 302 лл к в 0,01 н. МеОН вЂ” НСl (1: 9) и при

235, 280 и 393 лмк в 0,1 н. растворе гидрата окиси натрия.

В инфракрасном спектре (бромистый калий) показаны максимумы в пределах 3410—

3458 сл — и другие максимумы при 1755, 1650, 1612, 1535, 1230 см= . Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные сигналы:

СНзCOO б 2,0 S; б 5,48 5

N(CHз)з б 2,4 S; (б 6,00 S.

Ароматические протоны б 6,9 — 7,8 m. 5-Сульфосалицилат имеет максимумы в инфракрасном спектре при 3340, 1765, 1740, 1675, 1640, 1280, 1220, 1160 и 1050 c»t

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные сигналы:

СНзСОО 6 2,1 S; f 6 55 S

N(CHз)з 6 2,9 Я; 1 б 6,0 5.

Ароматические протоны б 6,8 — 8,2 m.

Найдено, /о. С 50 10; Н 410; N 419;

О 32,37; CI 4,88; $4,41.

Вычислено для Сг НззС1МзОз C7Ht;06$, /о.

С 50,51; Н 3,97; N 3,80; О 32,56; Cl 4,81;

S 4,35.

1 г l l а-хлор-6-деметил-б-дезокси-6-метилен5-ацетилокситетрациклин в виде свободного основания (или его соли) суспендируют в

20 мл смеси метанола с водой (1: 1), после чего добавляют постепенно 0,60 г гидросульфита натрия; полученный раствор в последующем мутнеет.

Через 30 мии значение водородного показателя рН раствора доводят до 4 с помощью 1 н. раствора гидрата окиси натрия, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и упаривают под уменьшенным давлением. Кристаллизация из смеси эфир — петролейный эфир дает 0,69 г

6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 - ацетилокситетрациклина. R< 0,88, Исследование ультрафиолетового спектра показывает наличие максимума при 239 лмк, перегиба примерно при 270 ллк и другого

4 максимума при 343 ммк в 0,01 н. растворе метанол — хлористоводородная кислота (1: 9); максимум при 234 ммк, перегиб примерно при

278 ммк и другой максимум при 382 ммк в

0,01 и. растворе гидрата окиси натрия.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:

СНзСОО 6 2,1 $; N(СНз)з 6 2,45 S;

=СНз 6 5,52 largo.

Ароматические протоны 6 6,8 — 7,7 m.

Соединение характеризуется как соль хлористоводородной кислоты.

Найдено, о/О, С 55,26; Н 5,21; N 4,97; Cl 7,03, Вычислено С2 Н24Х20з НС1, /о. С 55,33;

Н 4,85; N 3,58; CI 6,8.

Пример 2. 18,4 г фтористоводородной кислоты барботируют в 16 л л «ледяной» уксусной кислоты, затем добавляют 2 г l lа-хлор6-деметил-6-дезокси-6 - метилен-5 — окситетрациклинтозилата.

Получившийся раствор оставляют стоять на

18 час при комнатной температуре, затем его выливают в насыщенный водный раствор, содержащий 57 г хлористого кальция. Осадок фильтруют через инфузорную землю, расположенную на фильтре в виде слоя, и водный раствор трижды экстрагируют бутанолом.

Бутанольные экстракты промывают небольшим количеством воды и концентрируют в вакууме до небольшого объема. После разбавления петролейным эфиром получают 1,4 г

l la-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 -ацетилокситетрациклинтозилат, который после восстановления, как описано в предыдущем примере, дает 6-ди метил-6-дезокси-6-метилен5-ацетилокситетрациклин.

Пример 3. Аналогично примеру 1, но применяя пропионовую кислоту взамен уксусной, получают l la-хлор-6-деметил-б-дезокси-6-метилен-5-пропионилокситетрациклинмезилат; R

0,80.

Продукт очищен в виде 5-сульфосалицилата.

Найдено, /о. С 51,17; Н 4,28; N 3,48.

Вычислено для С25НззС1%0д С",НзНз$, /О .

С 5117; Н 416; N 373.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:

СНз — СНз — СОО б 1,05 t 1=6,5 ср. S;

N(СНз)g б 2,9; =СНз б 5,5 — 6,0 S

Ароматические протоны 6 6,8 — 8,2m.

l l а-Хлор-6-деметил-6-дезокси-6 - метилен-5пропионилокситетрациклинмезилат затем восстанавливают, как ранее указано, и получают

6-деметил-6-дезокси-6-метилен -5 - пропионилокситетрац иклингидрохлорид. R< 0,92.

Исследование ультрафиолетового спектра свидетельствует о максимуме при 240 (перегиб), 270 ммк и другом максимуме при 342ммк в 0,01 н. метанол — хлористоводородной кислоте (1: 9).

340158

15

25

З0

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) гидрохлорид показал следующие характерные максимумы:

СНзСНзСОО 6 1,1 t 1=6,5 ср. S; N (СНз) з

6 2,9 S; =СНз 6 5,4 широкая.

Ароматические протоны 66 8 — 7,7 m.

Найдено, /о. С 56,91; Н 5,23; N 3,56.

Вычислено для Сз5НззКзОз НС1, %. .С 56,12;

Н 5,10; N 5,24.

Пример 4. Аналогично примеру 1, но применяя масляную кислоту взамен уксусной, получают l l а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-бутирилокситетрациклинмезитилат. Rr

0,9.

Продукт очищают как 5-сульфосалицилат.

Найдено, /о. .С 53,74; Н 4,60; N 4,08; С1 5,49;

S 2 76.

Вычислено для СззНз;С1КзОз /зС,HeOзS, /О.

С 54,00; Н 4,62; N 4,27; Cl 5,40; S 2,44.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:

СНзСНз — СНз — COO 60,9 t 1=6ñð.S;

СНзСНз — СНз — СОО 6 1,5 m l =б ср. S;

=СН 65,5 — 6,05.

Ароматические протоны 66,8 — 8,2 m.

l l а-Хлор-6-деметил-б-дезокси-66-метилен -5бутирилокситетрациклинмезилат затем восстанавливают, как указано ранее, и получают

6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 -бутирилокситетрациклин. Rr 0,94.

В области ультрафиолетового спектра исследование показало максимум при 240 (перегиб), 270 ялк; также максимум при 344.язык в 0,01 н. метанол — хлористоводородной кислоте (1: 9) . .Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) для свободного основания показал следующие характерные максимумы:

СНз — СНз — СНз — COO 6 0,9 3 1= 6 ср. S

СНз — СНз — СНз — СОО 6 1,6 т 1 = 6 ср. 5

СНз — СНз — СНз — СОО 6 2,8 t I = 6 ср. S

=СНз 6 5,5 широкая.

Ароматические протоны 6 6,8 — 7,7 m.

Найдено, /о. С 60,62; Н 5,52; N 4,89; О 27,71.

Вычислено для СззНззМ20з, /о. С 60,92; Н

5,52; N 5,17; О 28,09. ,П р и мер 5. Аналогично примеру 1 и применяя изомасляную кислоту взамен уксусной, получают l lа-хлор-б-деметил-6-дезокси-6метилен-5-изобутирилокситетрациклинмезилат, который затем восстанавливают до б-деметил6-дезокси-6-метилен - 5 - изобутирилокситетрациклина. Rr 0,93.

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н, растворе метанол — хлористоводородная кислота показал максимум при 240, 275 (перегпб) и

345 лик.

Инфракрасный спектр (бромистый калий) показал максимум при 1740, 1230 сл †.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфокспд) показал следующие характерные сигналы: (СНз) зСН 6 1,11 д; И (СНз) з 6 2,95 = СНз з6 4.

Ароматические протонь 6 6,8 — 7,7 п2.

Найдено, о/о . .С 56,66; Н 5,43; N 5,09; О 26,29;

CI 6,50.

Вычислено для СззНззХ Оз НСl, /о. С 56,87;

Н 5,33; N 5,10; О 26,23; Cl 6,47.

Пр и мер 6. Аналогично примеру 1 и применяя пивалевую кислоту взамен уксусной получают l l а-хлор-б-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-пивалилокситетрацпклинмезплат, который после восстановления дает 6-деметил-бдезоксп-б-метилен-5-пигалоксптетрациклпн.

УльтрафполcTовый спектр в 0,01 и. растворе метанол †хлористоводородн кислоты показал максимум прп 239 (перегиб), 273 и далее при 344 я.як.

Инфракрасный спектр (бромпстый калий) показал максимумы при 1740 и 1230 с,я — .

Спектр ядерного магнитного резонанса (СдС1з) показал следующие характерные максимумы: (СНз)з 61,21S; К(СНз)з

f 5.20d 1 2ср (5,35 d 1 2 ср. S.

Ароматические протоны 6 7,7 — 6,7.

При мер 7. Аналогично примеру 1 и применяя каприловую кислоту взамен уксусной получают l l а-хлор-б-деметил-6-дезоксп-6-мети лен-5-каприлилоксптетрацпклпнмезплат, который затем дает 6-деметпл-б-дезоксп-6 метилен5-ка прилоксптетрациклпп.

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе метиловый спирт — соляная кислота показал максимумы прп 239, 273 (перегиб) и 344 ятк.

Инфракрасный спектр (бром..етый калий) показал максимумы прп 1740 и 1230 сл — .

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) для свободного основания показал следующие характерные максим мы:

СНз — СНз — СНз — СНз — СНз — СНз — СНз 6 1,3 широкая; М(СНз) 62,5S; =СНз 6 5,5 широкая.

Пример 8. Аналогично примеру 1 и применяя дпэтилуксусную кислоту взамен уксусной получают llа-хлор-б-деметпл-6-дезоксп-6метилен-5- диэтилацетнлокснтетрацпклпнмезплат, который затем дает 6-деметпл-6-дезокспб-мстилен-5-дпэтилацетилоксптетрацпклпн.

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н.

CH OH — НСl показал максимум при 239, 273 (перегиб) и 344,илк.

Инфракрасный спектр (оромпстый калий) показал максимум прп 1740, 1230 с,я — .

Спектр ядерного магнитного резонанса (дпметилсульфокспд) для свободного основания показал следующие характерные максимумы:

СНзСНз 6 0,86 t I 6 ср, S; СНзСНз 6 1,48 d

1 бср.S; К(СНз)з 62,5S; =Cl-I 65,5 широкая.

Лроматпческпе протоны 6 7,7 — 8,7.

Пример 9. В реактор, выложснный полиэтиленом, заливают 20 г llа-хлор-6-деметплб-дезоксн-б-метпленокситетрациклпн-и толуол

340158

Предмет изобретения х сн2 0R н(сн,) ОН онн, 1

0Н О

Составитель Т. Коннова

Техред Л. Богданова Корректор Л. Бадылама

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2484, 11 Изд. № 102! Тираж 448 Подписное

11НИИПИ Комитета по делам изобретений п открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Ра зиская наб., д, 4 5

Тииогра<1ши, ир, Сапунова, 2 сульфоната и 100 лл 99 гв-ной муравьиной кислоты.

Затем добавля1от около 100 лл безводной фтористоводороднОЙ кисло гы и Оставляют стОять смесь 113 ночь llpll коъlнатной темпера- 5 туре. Затем через пол,.чен ый прод .кт барботируют азот для удаления фторпстоводородной кислоты и остаток выливак г примерно в

2,г этилового эфира. Смесь перемешивают

10 лиги и затем фильтру1от. Отфильтрованпуlo Ip массу промывают этиловы I эфиром и высушивают в вакууме. Получают 16 г продукта в виде B-толуолсульфоната, 16,9 г 11а-хлор-6-деметил-б-дезоксп-6-метилен-5-формплокситетрацпклин-fl - толуолсуль- j5 фоната растворяют в стеклянном сосуде, содержащем 300 лл раствора метанола в воде; добавляют 8,5 г гидросульфита натрия и смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 30 1гии. Значение водородного показателя 20 рН смеси доводят до 4, метанол выпaðèâàþò и остаток экстр агируют трп — четыре раза этилацетатом. Затем экстракт промывают водой и высушивают пад безводным сернок:1слым натрием. Раствор доводят до небольшого объема и путем добавления петролейного эфира осаждают вещество, которое отфильтровывают, промывают петролейньп1 эфиром и высушивают в вакууме. Получают 9,6 г продукта в виде свободного î" íîâàíèÿ,,которое ч0 содержит около 5 — 10", 3 примеси в виде 6-деметил-6-дезокси-6-метилснтетрациклгша. Сырой продукт растворяют примерно в 100 юг верхнего слоя следующей смеси растворителей метилизобутилкетон — этилацетат — н-бута- 85 нол — 0,1 н. лимонная кислота — 0,1 и. двуосновный фосфат натрия 48: 48: 21: 55: 55. Полученный таким образом раствор встряхивают

2 — 3 раза с нижним слоем упомянутой смеси растворителем. Затем раствор обрабатывают 40 этилацетатом, промывают два — три раза водой и высушивают над безводным сернокислым натрием.

После обесцвечивания активированным углем раствор доводят до небольшого объема и 45 осаждают вещество петролейным эфиром. Получают 7,3 г чистого продукта (выход 58%).

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе метанол — хлористоводородная кислота (1: 9) показал максимумы 240 (е 20173); 274 (в

17079),п 343 1глгк (е 11881). Инфракрасный спектр (в бромистом калии) показал полосы при 1730 и 1170 ся —, являющиеся характерны м для сложного эфир а, Спектр ядерного магнитного резонанса в

CdC13 показал следующие характер ые максимумы: — -С=О (формпат) 68,14; М(СН3)з б 2,49 S;

Н

=-CH2 5,44 2d.

Ароматические протоны 6 6,80 — 7,70; Сз — Н б 593 2 d.

1. Способ получения метплентетрациклиновых сложных эфиров общей формулы 1 где R — радикал органической кислоты, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;

X — атом водорода, хлора или брома, или

»х солей, отличающийся тем, что l lа-хлор-6деметил-6-дезокси-6-метилен-5 - окситетрациклин обрабатывают кислотой формулы R — OH, где R — имеет приведенное выше значение, в присутствии метансульфокислоты, или этансульфокислоты, или фтористоводородной кислоты, с последующим восстановлением полученного l lа-хлор-б-деметил-6-дезокси-б - метилен-5-ацилокситетрациклина и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при 20 — 70 С.