Способ получения гетероциклических карбоновых кислот

 

34I23l

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ы ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистичеокик

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 14.1Х.1970 (№ 1478717/23-4)

Приоритет 15.IХ.1969, № 13952/69, Швейцария

М. Кл. С 07(j 5/36

С 076 5/28

С 07т1 63/18

С 070 63/08

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 05.VI.1972. Бюллстень М 18

УД1 547.725;547.733 (088.8) Дата опубликования описашгя 11 VII.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Хабихт (Швейцария) Бернард Либис (Франция) и Янос Зергени (Венгерская Народная Республика) Иностранная фирма

«И. P. Гейги АГ> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ООН

Изобретение относится к области получения гетероциклических карбоновых кислот, а также их солей.

Предлагаемый способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы где Х вЂ” атом кислорода или серы;

Y — атом водорода или метил;

Z> — атом фтора или хлора, метил или метоксигруппа;

Z2 — атом водорода или метил и

К1 и R2 — метил или этил основан на известной в органическом синтезе реакции гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот.

Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

В соединениях формулы (I) Zt и Хз занимают положения 4, 6 или 7.

Способ заключается в том, что соединение общей структурной формулы где R3 — алкил с 1 — 4 атомами углерода и Х, У, Хт, Хз, Rt и Ке имеют указанные выше значения, гидролизуют и выделяют целевой про15 дукт или переводят его в соль; R3 может быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, вторичным бутилом или третичным бутилом.

Гидролиз проводят в кислой или щелочной

20 среде при температуре 20 — 130 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, например, в разбавленной соляной кислоте или в смеси из ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты. Для

25 разбавления смеси добавляют воду.

Гидролиз проводят также в спиртовом или водно-спиртовом растворе гидроокпси щелоч341231 ного или щелочноземельного металла или в растворах карбонатов.

Из растворов солей щелочных или щелочноземельных металлов кислот формулы (1), которые вначале получают при гидролизе в щелочной среде, выделяют чистые соли концентрацией или выпариванием и перекристаллизацией. Можно также соль перевести в кислоту, а затем кислоту снова в соль.

Исходные вещества формулы (11) лолучают, например, исходя из соединений формулы (П1)

Zt

С

Н

Н

СОон

Ш где Х, Y Zt u Zg имеют указанные выше значения.

Эти соединения подвергают взаимодействию с низшими алканолами, например, этанолом, в концентрированной серной кислоте и получают сложные эфиры карбоновых кислот, в частности этиловые сложные эфиры. Эти эфиры подвергают взаимодействию с дикетоном формулы (IV)

Ri — С вЂ” СН, — С вЂ” К„

И 1!

0 0

VI где Rt и R имеют указанные выше значения, в присутствии основания в инертном растворителе и получают исходные .вещества формулы (П).

Пример 1, а) 0,8 г этилового эфира 2,3дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо-1-бутенил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником при перемешивании в смеси из 5 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты, затем смесь разбавляют 50 мл воды, охлаждают и перемешивают еще 30 мин.

Сырой продукт фильтруют на путч-фильтре, высушивают и перекристаллизовывают из бензола. Получают 0,4 г 2,3-дигидро-5-(2-ацетил3-оксо-1-бутенил) -6,7 - диметилбензофуран-2карбоновой кислоты, т. пл. 133 — 134 С; .выход

55 О/о от теоретического.

Исходный, продукт, этиловый сложный эфир 2,3-дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо-1-бутенил)-6,7 - диметилбензофуран-2 - карбоновой кислоты, получают следующим образом: б) 30 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты 3 час кипятят с обратным холодильником в 400 мл абсолютного этанола с 30 мл концентрированной серной кислоты. Затем в вакууме отгоняют

300 мл этанола и распределяют остаток между 300 мл воды и 300 мл простого эфира.

Эфирную фазу промывают 200 мл воды, затем дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия по 100 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Этиловый эфир

2,3-дигидро-5-формил - 6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты кипит при 132—

135 С (0,02 мм рт. ст.), выход 26 г (77 /о от теоретического). в) 2,0 г полученного по примеру 1,б слож1р ного эфира 2 час кипятят в 20 мл бензола с 0,53 г бутиламина, образующуюся при этом воду удаляют азеотропной дистилляцией, затем выпаривают бензол, остаток растворяют в

10 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют

Is 4г ацетилацетона и кипятят смесь 75 мин с обратным холодильником, раствор выливают на

50 мл воды и экстр агируют реакционную смесь

50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды дважды насыщенным pac2î твором бикарбоната натрия по 50 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Получают 0,8 г этилового эфира 2,3-дигидро-5 - (2-ацетил-З.-оксо-1-бутенил) -6,7-диме25 тилбензофуран-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

Пример 2. а) 0,9 г этилового эфира 2,3дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо-1-бутенил) - 6-хлорбензо-(b)-тиофен-2-карбоновой кислоты ЗО мин зо кипятят, перемешивая, с обратным холодильником в смеси из 5 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь разбавляют 50мл воды, охлаждают ее и перемешивают еще

35 40 мин.

Сырой продукт отфильтровывают на нутчфильтре, высушивают и перекристаллизовывают из бензола. Получают 0,4 г 2,3-дигидро-5(2-ацетил-3-оксо-1-бутенил) -6 - хлорбензо-(b)40 тиофен-2-карбоновую кислоту, т. пл. 155—

157 С; выход 50О/о от теоретического.

Исходный продукт, этиловый эфир 2,3-дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо-1-бутенил) - 6-хлорбензо-(b)-тиофен-2-карбоновой кислоты, получа45 ют следующим образом: б) 3 г 2,3-дигидро-5-формил-б-хлорбензо(b)-тиофен-2-карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 час в 40 мл абсолютного этанола с 3 мл концентрирован50 ной серной кислоты, затем в вакууме отгоняют 30 мл этанола и остаток распределяют между 30 мл воды и 30 мл простого эфира.

Эфирную фазу промывают 20 мл воды дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия

55 по 10 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме, Этиловый эфир 2,3-дигидро-5формил - 6-хлорбензо-(Ь)-тиофен-2-карбоновой кислоты кипит при 137 — 145 С (0,02мм рт. ст., 60 выход 24 г (70 /о от теоретического). в) 2,2 г полученного по примеру 2,б сложного эфира 2 час кипятят в 20 мл бензола с

0,53 г бутиламина, образующуюся при этом воду удаляют азеотропной дистилляцией, за65 тем выпаривают бензол, остаток растворяют

341231 о

К1 с=сн

Кг — С г

1о н

COOR-, .,-1, с-с

R.z — С

Y сощ

Составитель 3. Латыпова

Текред JI. Богданова

Редактор Т. Рыбалова

Корректор Л. Орлова

Заказ 2016/13 Изд. № 848 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 в 10 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 4 г ацетилацетона и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 75 мин. Раствор выливают на 50 мл воды и реакционную смесь вытягивают 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды и дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия по

50 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Получают 0,9 г этилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо-1-бутенил) -6-хлорбензо-(b1-тиофен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы I:

6 где Х вЂ” атом кислорода или серы; Y — атом водорода или метил; Z< — атом фтора или хлора, метил или метоксигруппа; Zz — атом водорода или метил и R и R> — метил или этил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II где Х, Y, Zi, Zz, К1 и Кв имеют указанные вы2О ше значения, и R3 — алел с 1 — 4 атомами углерода, гидролизуют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.