Способ получения гетероциклических карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЙАТЕНТУ

343443

Союз Соеетскик

Социапистическик

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07т! 5/36

С 07d 63/08

С 07d 63/18

Заявлено 19.XI.1970 (¹ 1494508/23-4) Приоритет 20.Х!.1969, ¹ 17273/69, Швейцария

НЬнитет па делаю изобеетеиий и открытий пои Совете Мииистрое

СССР

Оп1.бликовяпо 22.Л.1972. Бюллетень ¹ 20

Дата опубликования описания 28.Х1.1972.

Авторы изобретения

Иност1р анцы

Эрнст Хабихт (Швейцария) Бернгард Либис (Швейцария) и Янос Цергеный (Венгерская Народ/ная Реопубллка) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ метилпропильную илп трет-пенгильную группу.

С пособ основан HB известной в органн иском синтезе реакции получения арилнитроалкенов взаимодействием арилальдегпдов с питроалканами.

Предлагаемый способ заключается в том, ITo соединенпе формулы 11

R У1 Н

r C=C

0 N

Н Н

z, х

0 Z1 Н с-= У

Н 1 ц

Z, X C0OH

10 где Х, Y, Zi u Zq имеют указанные значения, или реакционноспособное функциональное производное такого соединения подвергают взаимодействию с 1-нитроялканом общей фор%II Jbt 111 0

1 — С - 1-!!

МО где К имеет значение, указанное в формуле 1. и выделяют целевой продукт или переводят

cro в соль обычными приемами.

В качестве реакционноспособных функциозп няльных производных соединений общей форИзобретение относится к способу получения новых соединений — гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 где Х вЂ” атом кислорода или серы;

Y — атом водорода или метильная груп,па;

21 — атом фтора или хлора илп метильная или метоксигруппа;

Zv — ятом водорода или метильная группа;

R — алкильная гру ппа, содержащая один пять атомов углерода, а также их солей.

Эти соединения обладают ценшямп фармакологическими свойствами.

В соединениях формулы 1 Z> и Ъ занимают

4-, 6- или 7-.положение. R обозначает метильную, этильную, пропильную, пзопропильную, бутильную, изобутильну10, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, 2-метилпентильную, изопентильную, 2,2-диметилпропильную, 1-мстилбутильную, 1-этплпропильную, 1.2-диУДК 547.722,3 725 728.1 (088.8) 547.733

735 (088.8) 343443

3 мулы II можно применять, например, соединения формулы lla

Zr H н можно вести при 20 — 130 С, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.

Исходные. вещества общей формулы II мо>кно, например, получить путем конденсации соединения общей формулы IU

У2 Х СООН

10 где К1 — алкильная, арильная или аралкильная группа н Х, Y, Zr и Z имеют значения, указанные в формуле I. В качестве алкильной группы Rr обозначает преимущественно низшую алкильную группу, например этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 1-метилбутильную или гексильную группу, в качестве арильной группы — фенильную или замешенную фенильную группу, на пример п-толильную группу, а в качестве аралкильной группы— бензильную или и-,ìåòèëáåíçèëüíóþ группу.

Соединение формулы II подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом преимущественно в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства. В качестве конденсирующего средства применяют, например, неорганические или органические основания, такие как гидроо ки си щелочных металлов, например гидроокись калия или натрия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия, алкоголяты щелочных металлов, на пример, метилат натрия, первичные органические основания, например этиламин или бутиламип, вторичные органические основания, например пирролидин морфолин или пиперидин. Подходящими инертными растворителями являются, например, бензол, толуол, хлорбензол, диоксан, уксусная кислота, избыток органического основания или смеси растворителей, в частности смесь толуола и ледяной уксусной кислоты.

Можно применять один эквивалент альдегида формулы II и один эквивалент 1-нитроалкана; преимущественно применяют 1-нитроалкан в избытке Реакцию ведут при

20 †1 С. Реакции в растворителях прп повышенной температуре проводят преимущественно при температуре кипения реакционной смеси. Можно действовать 1-нитроалканами на соединения формулы Ila. Соединения формулы Ila можно также получить как промежуточный продукт, если взаимодействие альдегидов формулы II с 1-нитроалканами проводить в присутствии первичных аминов в качестве кондснспрующего средства.

При применении соединений формулы 1lа процесс проводят преимущественно в безводной алкановой кислоте, например уксусной.

При взаимодействии одного эквивалента соединения общей формулы Ila с одним эквивалентом 1-нитроалкапа формулы III отщепляется один экв| валент первичного амина, который преимущественно присоединяется к избыточной алкановой кислоте. Целесообразно применять 1-нитроалкан в избытке. Реакци1о

15 0

05 где Х, Y, Zr u Zq имеют значения, указанные в в формуле I, с дихлорметилалкиловым эфиром в инертном растворителе в присутствии катализатора Фриделя — Крафтса. Применяют, на пример, дихлорметилметиловый эфир в нитробензоле в присутствии хлор ида алюминия.

Вещества формулы I la можно получить, например, конденсацией соединений формулы

II с первичными аминами общей формулы У

Rr — NH2, где Rr имеет значение, указанное в формуле

llа, в инертном растворителе, например, бензоле или толуоле.

Пример 1.

2,0 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 50 мл толуола, 20 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл

1-нитропропана и 0,5 мл пиперидина кипятят в течение 7 LQc с обратным холодильником.

Воду, образующуюся во время реакции, удаляют непрерывной азеотро пной дистилляцией.

Затем реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют 100 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают три раза водой по 100 мл, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты и получают 2,3 г 2,3-дигидро-5- (2-нитро-1-бутенил) — 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты; т. пл. 145 †1 С.

Пример 2.

А. Аналогично примеру 1 получают из 3,0 г

2,3-дигидро-5-формил-б - метоксибензофуран2-ка рбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана и

0,7 мл пиперидина, растворенного в 75 мл толуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, 1,8 г 2,3-дигидро-5- (2-нитро-1-,пропенил) -6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты (из этанола); т. пл 180 — 182 С; выход 47% от тео1>и«

Б. В качестве исходного вещества применяют 2,3-дигидро-5-формил-б-метоксибензофуран-2-карооновую кислоту, которую получают, исходя из 2,3-дигидро-б-метоксибензофуран-2карбоновой кислоты, 74 г дихлорметилметилуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, 200 мл нитробензола, и получают 2,3-дигидро5-формял-б-метоксибензофуран-2 - карбоновую кислоту; т. пл. 212 — 214 С (из этилового эфира уксусной кислоты и диоксана); выход 38 г, 48% от теории.

Пример 3.

А. Аналогично примеру 1 получают из 4 г

2,3- ип идро-3,6-диметил-5 - формилбспзофуран343443 о . С

Y

Н

22 СООН

2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана, 1 мл пиперидина, растворенного в 70 лл толуола, и 27 мл ледяной уксусной кислоты 2,2 г 2,3-дигидро-3,6-диметил-5 - (2 -нитро - 1 — пропенил).бензофуран-2 карбоновой кислоты с т. пл.

131 †1 С (из бензола и циклогексана); выход 44% от теории.

Б. 2,3-дигидро-3,6-диметил-5-формилбензофуран-2-карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом. 15,2 г 2,3-диги дро-3,6-диметилбензофуран-2- карбоновой кислоты перемешивают с 40 мл нитробензола. Охлаждая смесь льдом, к ней добавляют порциями измельченный безводный хлорид алюминия та к, чтобы температура не превышала 10 С.

Затем охлаждают реакционную смесь до 0 С и добавляют каплями в течение 30 мин 14 г дихлорметилметилового эфира. Перемешивают суопензию еще 30 мин при комнатной температуре, выливают ее на 250 г льда и добавляют к этой смеси 250 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают ее 50 мл воды и экстрагируют концентрированным раствором би карбоната натрия два раза по ,50 мл. Соляной кислотой в экстракте бикарбо.ната натрия устанавливают значение рН-1 — 2 и выпадающий осадок фильтруют на путче.

Высушивают осадок и кристаллизуют его из .ледяной уксусной кислоты. Получают 6 г 2,3дигидро - 3,6- диметил-5-формилбензофуран-2карбоновой кислоты; т пл. 199 — 200 С; выход .35% от теории.

Пример 4.

А. Аналогично примеру 1 получают из 3,5 г

2,3-дигидро-5формил-6-хлорбензо (в) тиофен2-карбоновой кислоты, 7 мл нитроэтана, 1,5 лл .пиперидина, растворенного в 53 мл толуола, и 23 мл ледяной уксусной кислоты 2,3дигидро - 5-(2-нитро-1-пропенил)-6 — хлорбензо (в) тиофен-2-карбоновую кислоту; т. пл. 165—

167 С (из этилового эфира уксусной кислоты); выход 0,8 г, 19% от теории.

Б. Исходное соединение 2,3-дигидро-5-формил-6-хлорбензо (Ь) тиофен-2-карбоновую кислоту получают следующим образом. Смесь

96 г роданина, 169 г безводного ацетата натрия и 450 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 100 С. К полученному раствору добавляют 126 г 2,4-дихлорбензальдегида, растворенного в 225 мл ледяной уксусной кислоты. Образующуюся суспензию кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником.

Горячую реакционную смесь выливают в 6 л ледяной воды, после чего выпадает сырой

5- (2,4-дихлорбензилиден) -роданин, его фильтруют на нутче и промывают водой.

Полученный сырой продукт при нагревании растворяют в 2 л 5% -ной водной гидроокиси натрия, Из охлажденного раствора выпадает ничтожно малое количество 2,4-дихлорбензальдегида, который фильтруют. К фильтрату быстро в,избытке добавляют концентрированную соляную кислоту, снова охлаждают и .фильтруют выпадающую 2А-дихлор-а-мсркап5

Зо

65 токоричную кислоту. Кислоту .поглощают эфиром, эфирный раствор, высушивают над сульфатом натрия и вы паривают. Остаток, 1350 мл диэтиленгликоля и 117 г метилата натрия, нагревают до 150 — 160 С (внутренняя температура) и пере мешивают при этой температуре в течение часа. При этом дистиллируют метанол. После этого смесь выливают на 5 кг льда и соляной кислотой устанавливают, кислую реакцию,по конго. Выпадает 6-хлорбензо (b) тиофен-2-карбоновая кислота, ее фильтруют и перекристаллизовывают из диоксана и этилового эфира уксусной, кислоты; т. пл. 283 С.

В- 40,4 г получаемой, ка к указано в пункте

Б этого .примера, карбоновой кислоты восстанавливают 500 г водной 5% -ной амальгамы натрия до 2,3-дигидро-6-хлорбензо (Ь) тиофен-2-карбоновой .кислоты; т. пл. 196 — 198 С.

Г. Из 16,8 г,карбоновой кислоты, получаемой, как указано в пункте В этого примера, и 14 г дихлорметилметилового эфира получают в присутствии 31,6 г хлорида алюминия в 42 мл нитробензола 2,3-дигидро-5-формил-6-хлорбензо (b) тиофен-2- карбоновую кислоту; т. пл.

167 — 170 С (из этилового эфира уксусной кислоты); выход 7,9 г, 42% от теории.

Пример 5.

Из 2 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана, 0,5 мл пиперидина, растворенного в

50 мл толуола, и 20 мл ледяной уксусной кислоты получают аналогично примеру 1 2,1 г (83% от теории) 2,3-дигидро-5- (2-нитро-1-пропенил) -6,7-диметилбензофуран - 2- карбоновой кислоты; т. пл. 163 — 164 С.

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы I

Z„

О,Х г

e=e Y

Н

Х С00Н где Х вЂ” атом кислорода или серы;

Y — атом водорода или метильная группа;

Z> — атом фтора или хлора или метильная или метоксигруппа;

Ъ вЂ” атом водорода или метильная группа;

R — алкильная группа с одним — пятью атомами углерода, или их солей, отличаюи1ийся тем, что соединение формулы II

343443 где Х, Y, Z> и Z> имеют указанные значения, или реакционноопособное функциональное нроизводное соединение формулы II подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом формулы III

Составитель 3. Латыпова

Техред 3. Тараненко Корректор С. Сатагулова:Редактор E. Xopuua

3аказ -!015 Изд. № 910 Тираж 448 Подписное

Ц1г11р1П1.1 Коыитега по пелли нзобрегеннй и осарыгнй рн Сонете Мигиистров СССР

Можва, Ж-35, Раушсяая иаб., д. 4, 5

Обл. тип. Костромского управлении издательств, полиграфии и книжной. торговли

R,!

H — С--Н

Хоа где К имеет указанное значение, и выделяютг целевой продукт или переводят, в. соль обыч-ными приемами.

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот Способ получения гетероциклических карбоновых кислот Способ получения гетероциклических карбоновых кислот Способ получения гетероциклических карбоновых кислот 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензофуранила, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным N-(3-бензофуранил)мочевины, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их солям

Изобретение относится к новым производным аминоиндана формулы (Iа) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом антагониста NMDA рецептора и могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения деменции

 // 366609

Изобретение относится к способу попз^ения новых сое;а?шений - производных 2-нитро-8- -фенилбензофурана формулы I,Эта цель достигается тем, что соединение формулы П• .,(II),,гае X - атом галогена, низший алкил, низшая алкоксигрушга, гопрогруппа, цианогруппа, феиил юга трнфторметяп, п в 0,1 или 2; R - CHj-rpyma.,Эти соедииеиия обладают цеииымн биологически активными свойствами.,Способ осиоваи иа известной в оргапической химии реакции итрованяя производного беязофураиа азотной кислотой в среде уксусиой кислоты П1.,Целью изобретеиия является получение новых прсшзводных 2- ии1ро-8-феш1лбеиэофурана формулы 1, обпадаюотх Отологической активностью.,10,где R, X и П имеют указанные значения,,'подвергают нитрованию четьфехокисью азота ;или азотной кислотой при температуре от 10° С до температуры окружающей среды в,{S среде ииертного органического растворителя.,Прямой процесс нитрования проводят дымящейся азотной кислотой в уксусной кислоте или уксусном ангидриде или действием четырехокиси азота в инертном органическом раство-,У) 'рителе, предпочпгтельно дихлорэтане.,Для того, чтобы избежать нитрования в бензольное ядро, процесс нроводят при температуре'от Ю'С до температуры окружающей среды

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]

Изобретение относится к бензотиофенкарбоксамидным производным, промежуточным соединениям для них, содержащим их фармацевтическим композициям, содержащим их антагонистам PGD2 (простагландина D2) и содержащим их лекарственным средствам для лечения носовой непроходимости

Изобретение относится к амидам аминотиофенкарбоновой кислоты I, в которой R1, R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, причем один из остатков R1 или R2 во всех случаях имеет значение, отличное от Н; R1 и R2 вместе обозначают также алкилен с 3-5 С-атомами, R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает Н или С1-С4-алкокси; R3 и R4 вместе обозначают также -О-СН2-О- или -О-СН2-СН2-О-; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, R5 обозначает -Х-Y, Х обозначает СО, Y представляет собой фенил или циклогексил, незамещенный монозамещенный СООН или СООА, n обозначает 1, 2 или 3, а также их физиологически приемлемые соли

Изобретение относится к способу получения производных бензотиофенкарбоксамида формулы I, включающему взаимодействие аминоспирта формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его реакционноспособным производным, окисление полученного продукта в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксидов и затем осуществление взаимодействия с илидом в условиях реакции Виттига с последующим необязательным снятием защиты

Изобретение относится к производным бензо[b]тиофеновой кислоты формулы I, к способу их получения, которые полезны как исходные материалы для получения лекарственных средств, и к способу получения производных 5-гидроксибензо[b] тиофен-3-карбоновой кислоты формулы VI, являющихся специфическими антагонистами PGD2, с использованием указанных выше производных формулы I

Изобретение относится к способу получения бензо-слитых гетероциклов общей формулы I: в которойХ представляет собой S, О или NH, R1 представляет собой CN, NO2, Ac, COAr, COOAr, COOH, СООА или CONR4R5,R 2 и R3 независимо друг от друга, каждый представляет собой Н, А, NO2, CN, ОН, ОА или Ас,R4 и R5 независимо друг от друга, каждый представляет собой Н, А, Ar или Ас, илиR4 и R5 совместно представляют собой -(CH2)-(CH2 )n-(CH2)-,А представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,Ас представляет собой ацил, имеющий 1-6 атомов С,Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный А, NO2, CN, ОН или ОА, и n представляет собой 2, 3 или 4,при помощи реакции тетрагидробензо-слитых гетероциклов формулы II: в которойХ представляет собой S, О или NH, R1 представляет собой CN, NO2, Ac, COAr, COOAr, COOH, СООА или CONR4R5,R 2 и R3 независимо друг от друга, каждый представляет собой Н, A, NO2, CN, ОН, ОА или Ас,R4 и R5 независимо друг от друга, каждый представляет собой Н, А, Ar или Ас, илиR4 и R5 совместно представляют собой -(CH2)-(СН2 )n-(CH2)-,А представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,Ас представляет собой ацил, имеющий 1-6 атомов С,Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный А, NO2, CN, ОН или ОА, и n представляет собой 2, 3 или 4,с каталитическим количеством катализатора из благородного металла в присутствии акцептора водорода, а затем деацилированием ацилированной аминогруппы действием амина

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот

Наверх