Патент ссср 346866

 

346866

О П И C:"А.Н И

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

M. Кл. С 076 31/48

Заявлено 07.V11.1970 (№ 1454010/23Приоритет 08Х11.1969, № 53946/69, (Государственный камитет

Совета Министров СССР по делам изаеретений н открытий

Опубликовано 28Х11.1972. Бюллетень ¹ 23

УДК 547.826.1.07 (088.8) Дата опубликзвания описания 4.XII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Йосио Канай, Акира Нохара, Харуоми Хонда, Морио Канио и Ясуси Санно (Япония) Иностранная фирма

«Такеда Кемикал Индастриз Лтд» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ПИРИДИЛТИОАЦЕТАМИДОВ

R СФ

1 1 12

М О СН2С .ЪН2

R2>

Р.20 $Н

Щ С0 г

Изобретение относится к области получения производных ппридилтиоацетамндов — ценных фармакологически активных соединений. ,Известны способы получения тиоамидов кислот взаимодействием их нитрилов с сероводородом в присутствии третичных аминов.

Предлагается способ получения 2-пириднлтиоацетамидов общей формулы 1 где R — низший алкил, алкоксил или галоид; .n= I,2, 3, 4; (R) „может быть двухвалентным углеводородным радикалом с прямой цепью и четырьмя атомами углерода, соединенными с положениями — 5 и 6 пиридинового кольца, заключающийся во взаимодействии в подходящем органическом растворителе или без

pBcTBopHTcë I 2-пиридилацетонитрилов общей формулы 11 где R и и принимают вышеприведенные значения, с сероводородом в присутствии третичного амина или с тиоамидами общей формулы

III

5 где Ri — низший алкнл, арил плн аралкил, или

10 с диалкилфосфордитиатами общей трормулы

IV где R — низший алкнл, 20 в присутствии vèíñðàëüíû кислот при температуре от — 10 до +150 С, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

Под термином низший алкил следует пони25 мать углеводородный остаток, содержащий до четырех атомов углерода (метил, этил, пропил, нзопропил и т. д.) ..

В случае R — алкоксил предполагается группа, содержащая также низший алкил. В случае, 346866 й) !I ъ-> когда (Гс) „,.вухl:3лс ггный углеводородный

pагдякал с нря ъго!! цепь!О, предпог!3. гlется !13 пример, остаток — СН =-i i! — 1! ="Í вЂ”, — СН = LН вЂ” -С1-1 — СН вЂ”, — С.112 — СH — — СН вЂ” СН2 —, т. е. в этом случае ра ц!кал будет представлять собой хинолил, дпгидрохиполил, тстраги Ipox«»o.ièë.

Если реакцию проводят по схеме О, fo Г, может Оыть низшим алкилом, фснилом или на(ртилом. Процесс обычно осуществляют в

P3CÒÂ0P1!13ËÑ, НЗПPÈМЕР ДИМЕТИЛфÎPMÇMÈÄC, диметилсульфоксиде, эфире, бензоле и т-.

Реакци!о желательно проводить в присутствии минеральных кислот, например соляной, серной и т. д. Волее предпочтительна соля!!ая.

Реакция протекает нри температуре от — 10 до — 150 . Вез добавлег!ия кислоты реакция лучше протекаег при нагревании.

1!,ислочу добавляют обычно в количестве от

0,1 до около 20 яголь на 1 лголь соединения li. 25

Количество используемого соединения l i i обычно составляет от 1 до 10 гио,гь на 1 !голь состава 11.

Рекомен уется следующая технология осуществления этой реакции: ЗО

Хлороводород вводят в раствор соединения

11 с охлажденг!ем до температуры от — 20 до

+20 С. Затем в смесь добавляюг соединение

Ili. Получегшую смесь нагрева!от до температуры 20 — 150 С. 35

Продукт, соответствую!ций предмету изобретения, может быть выделен известг|ы !и мстодами, например путем испарения растворителя из реакционной смеси.

При работе по способу а соединение, соот- 40 ветствующее формуле 11, вводится в реакцию с сероводородом. Реакцию предпочтитель.io осуществляют в присутствии соответствующего растворителя, например спирта (в том числе метанола, э. анола, бутанола и т. п.), просгого 45 этилового эфира, петролсй1:ого эфира, бензола, хлороформа, четыре..хлористого углерода, сероуглерода, дпметилформамида, диметилсульфоксида. Предпочтительно осущестглять реакцию в присутствии органического амина 50 (например, пиридина, николина, пипсрид!пга, диэтилами IIB, триэтиламина, диэтиланилина, Галоидом могут быть хлор, бром, йод и фтор.

Соединения общей формулы мож!ю получать и а виде соли с нсорган1!ческ!!ми (соля-!!о "„азот!!о!! и -...j илп орг3!!I3÷åcêèìè к icло.ами (уксусной, нропионовой, щавелевой, я:!тарш;и, яблоч,!ой и т. д.), или образовывагь четвертичную соль с низшими галоидными алкилами — мстилбромидом, мстилхлор:.!дом, метилйодидом, этилоромидом и т. д.

Реа., !ия по предлагаемому способу !ротскаст по схс ме формолина илн хинолина) . Вышеуказан!!ые органические амины могут участвовать и в качестве растворигсля. 1смпсратура реакции обычно избирасгся в диапазоне от 0 до 80 С.

1. пра1, тических услов!!Их газообразный сероводород вводится в реакционную смесь, обеспечивая ход реакции. 1 0 !Ичество использованного сероводорода составляет or 1 до 20 яго гь !

i3 I,!!0,I!i сосди:lcния I!, Сосдине !ис г!Ожет быть изв.!счено с помо!цыо OL!i ilol Ьгсто, а, !!3!!ример испарег!и— см раст!!Ори:!еля из реак:!ио ll!Oll системы, кристаллизацией, или с помощью хроматографии на силина!еле.

При работе по способу О соединение il вводпггся I! рег!кцию с соединсч!исм общей формуль. IV в присутствии кислоты, например неоргапичсс ой (соляной, борной и т. д.).

Предпочтительным является применение соляной кислоты, которая может вводиться в реакцион Iylo смесь в виде газообразного хлороводорода, от примерно 0,1 до 20 !голь на .!голь соединения 11. Реакция обычно протекает без растворитсл>1, ибо само сосд!шение 1Ъ может играть роль растворителя. При желании можно, однако, использовать надлежащий инертш-:й расгворитсль (например, бензол, толуол, ксилол и т. и.).

Температура реакции ооычно составляет от — 10 до +100 С. Количество используемого соединения IV равняется обычно от 1 до 3 ноль (!!редпочтительно близкое к эк.3Hмолярному соотношению) на моль соединения 1!.

По..-..ченпое таким образом соединение может быть выделено обычным образом, например испарением растворителя из реакционной системы или путем экстрагирования реакционной смеси надлсжащиг! растворителем с последующим испарением растворителя.

346866

Пример 1. В смеси из 40 об. ч. пиридина и 1,8 иб. ч. триэтнламина растворяют 10,4 ч. о-метил-2-пиридилацетонитрила. Затем B раствор на трое суток вводят сероводород. Удалив пиридин испарением, остаток растворяют в хлороформе. Ллороформенный раствор пропускают через колонну (5,5 30 см), набитую силикагелем. Затем его элюируют смесью хлороформ — метанол — уксусная кислота (соотношение объемов 90: 5: 1) . Растворитель удаляется из элюата испарением, а остаток растворяется в этаноле. Раствор подкисляется концентрированной соляной кислотой и испаряется для отгона этанола. После двойной перекрис1аллизации остатка из этанола получают

8 ч. 6-метил-2-пиридилтиоацетамидгидрохлорида в виде призм, плавящихся при 194 — 198 С (разложение) .

П р имер 2. В смеси из 45 об. ч. пиридина и 17,5 об. ч. триэтиламина растворяют 17,3 об. ч. 5-этил-2-пиридилацетонитрила. После чего на дьое суток вводится сероводород. Продукт подвергается колоночной хроматографии на силикагеле подобно описанному в примере 1.

Остаток растворяется в этаноле н этанольный раствор подкисляется до рН 2 концентрированной соляной кислотой. При этом выпадают кристаллы. Кристаллы подвергаются перекристаллизации из этанола, образуя 14,2 ч. 5этилпиридилтиоацетамид гидрохлорида в виде бледно-оранжевых столбиков, плавящихся при

220 — 222 С (разложение).

Пример 3. К 10 ч. 5-метил-2-пиридилацетонитрила, растворенным в смеси из 50 оо. ч. пиридина и 10,6 об. ч. триэтиламина добавляется при комнатной температуре сероводород.

Затем раствор выдерживается в герметизнроьанном состоянии. Операции введения сероводорода и выдержки в герметизированном состоянии повторяют до тех пор, пока реакцией не будет истощен весь исходный состав: 5-метил-2-пиридилацетонитрил. Из реакционной смеси удаляют растворитель, в остаток добавляют этанол, после чего следует концентрация.

Добавление этанола и последующее конценгрирование повторяются несколько раз. К продукту добавляют этанол, чтобы получить кристаллы. Кристаллы растворяют в этилацетате, после чего следует экстрагирование разбавленной соляной кислотой. Водный c oÉ о>фильтровывают для удаления нерастворимой серы.

Фильтрат подщелачивают углекислым натр»см и экстрагируют этилацетатом. Ацетилацетатный слой высушивают над безводным сернокислым натрием и испаряют для отгона растворителя. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают кристаллы 5-метил-2-пиридилтиоацетамидз, плавящиеся при

100 †1 С.

Кристаллы растворяются в этаполе. Раствор подкисляется до рН 1 — 2 концентрированной соляной кислотой и испаряется для отгона ðàcтворителя. Осажденные кристаллы перекристаллизовываются из смеси метанола и этил5

55 бО

65 ацетата, образуя 8,1 ч. 6-метил-2-пиридилтпоацетамидгидрохлорида, в виде бесцветных болонитов, плавящихся при 209 — 211 С (разложение).

П р и м ер 4. К смеси 50 об. ч. пиридина и

28 об. ч. триэтиламина добавляют 13 ч. 3-метил-2-пиридилацетонитрила. При комнатной температуре в смесь вводят сероводород, после чего смесь выдерживается в герметизнрованном состоянии. Операции введения сероводорода и выдержки в герметизированном состоянии повторяются несколько раз до полного исчерпания реакцией исходного соединения 3метил-2-пиридилацетонитрила. После удаления растворителя испарением реакционную смесь тщательно промывают этанолом, расгворяют в хлороформе и экстрагируют 1 н. соляной кислотой. Экстракт фильтруют,JIB удаления нерастворимой серы, а фильтрат концентрируют под вакуумом.

Выделившиеся бесцветные кристаллы дважды подвергают перекристаллизации в смеси метанол — этанол (объемное отношение 1:1), ь результате получают 12,5 ч. 3-метил-2-пиридилтиоацета. >1идгидрохлорида в виде бесцветных призм, плавящихся при 216"С (разложение).

П р и и ер 5. В смешанный раствор, состоящий из 7,8 ч. 4-метил-2-пиридилацетонитрнла, 40 оо. ч. ниридина и 8,3 об. ч. триэтиламина .добавляют при комнатной температуре сероводород, и смесь выдерживают в течение 2 суток. Растворитель удаляют из реакционной смеси испарением, а остаток растворяют в этаноле. Этанольный раствор подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и упарнвают досуха. Концентрат перекрнсталлизовывают из этанола и получают 3 ч. 4-метил-2-пиридилтиоацетамидгпдрохлорида в виде же.ггых игл, плавящихся при 200 — 201 "С (разложение).

Пример 6. В смещенный раствор 17,5 ч.

4-метокси-2-пиридилацетонитрила, 60 об. ч. пиридина и 17 Go. ч. триэтиламнна добавляют при комнатной температуре ссроводород н смесь выдерживают в герметизированном состоянии. Введение сероводорода и выдержку в герметизированном состоянии производят несколько раз до исчерпания в процессе реакции исходного материала 4-метокси-2-ппридилацетонитрила. спаривают растворитель, а остаток дважды перекрнсталлизовывают из этанола, полу:-;a>I в результате 13,6 ч. 4-мето cn-2-пиридилтиоацетамида в в: де бледно-коричневых кристаллов, плавящихся прп 129 — -130"С.

Кристаллы растворяют в этаноле и р 1 этанольного раствора доводят до 2 концентрированной соляной кислотой. Этанольный раствор испарглот до удаления половины объем"..эта; ола, полу-:енный р;:створ обесцвечивают дрс-весным,глем. Затем добавляют простой этиловый эфир и |-.олучают 13.4 ч. 4-метокси-2пиридилтиоацетамнд гидрохлорида в виде тонких к()исталлон, плавя циiся при 165 — 166 С (разложение) .

346866 жэ 01

1 МН2

25 г S

")11

ХН2

Точка плавления С

К, (положеиие) Н

СН, (5)

С,Н, (5)

СНз (3)

СН,О (4) 80 — 90

209 †2 рид) 220 †2 рид) 214 †2 рид) 165 — 166 рид) 103 †1

216 †2 (разложеиие, гидрохло(разложеиие, гидрохло(разложеиие, гидрохло55 (разложеиие, гидрохлоСН,Н,О (4) — СН-СН-СНСН вЂ” (5,6) (разложеиие}

Ц1-!ИИПИ Заказ 3205/2 Изд. № 852 Тираж 523

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Кристаллы растворяют в слабой соляной кислоте и раствор концентрирую г. Конценпграт перекристаллизовывают из метанола, содержащего древесный уголь и получают 10,69 ч, 2хинолилтиоацетамидгидрохлорида в виде светло-желтых кристаллов, плавящихся при 216—

217 С (разложение) .

Пример 8. Сухой хлористый водород пропускается через 50 об. ч. диметилформамида при ледяном охлаждении до насышения. Затем добавляют 7,5 ч. тиоацетамида и 6,7 ч. 6-метил-2-пиридилацетонитрила. Смесь нагревается до 90 — 100 С с размешиванием в течение

30 мин.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в небольшом количестве воды. Раствор высаливают углекислым калием, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над безводным сернокислым натрием и испаряют для удаления хлороформа. Остаток растворяют в небольшом количестве воды, раствор подкисляют соляной кислотой и охлаждают.

Осажденные кристаллы кристаллизуют из этанола. Получают 8 ч. 6-метил-2-пиридилтиоацетамидгидрохлорида в виде кристаллов, плагящихся при 194 — 198 C (разложение).

Пример 9. В смесь 9,3 ч. этил фосфордитиоата и 6,7 ч. б-метил-2-пиридилацетонитрила в течение 30 мин вводят с размешиванием хлористый водород. В реакционную смесь добавляют воду, а отделившийся маслянистый слой удаляют. Водный слой промывают хлороформом, а затем простым этиловым эфиром. Затем концентрируют досуха. Концентрат кристаллизуется в этаноле и образует 3,6 ч. 6-метил-2-пиридилтиоацетамидгидрохлорида ь виде кристаллов, плавящихся при 194 — 198 С (разложение) .

Аналогично примерам 8 и 9 готовятся соединения

Пример 10. Сухой хлористый водород вводят при охлаждении льдом в 8 ч. диметилформамида до насыщения. Затем добавляют

0,75 ч. тпоацетамида и 1,3 и. 2-цианомстил-2метилпиридипийхлорида, смесь размешивают, нагревают (80 — 90 С) в течение 30 пин, после

5 чего концентрируют при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают из этапола.

Кристаллы растворяют в 5 об. ч. воды и раствор пропускают через колонну, заполненную

20 об.:.. аниопной ионообменной смолы (хло10 ристого типа) 100 — 200 меш., затем ее элюируют примерно 30 об. ч. воды.

Элюат и смыв объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Ос1а гок перекристалл изовывают из этанола, получают

15 0,51 I, 2-тиоацетамид-1-метилпиридиний хлорида в виде кристаллов, плавящихся при 240—

241 С (разложение).

Предмет изобретения

1. Способ получения 2-пиридилтиоацетамидов общей формулы I где R — низший алкил, алкоксил,или галоид; п=1,2,3,4;

30 (R) может быть также двухвалентпым углеводородным радикалом с прямой цепью, имеющим четыре атома углерода, соединенными с положением 5 и 6 пиридинового кольца; отличающийся тем, что 2-пиридилацетонитрил

35 общей формулы 11

40 где R и и принимают выше приведенные значения, обрабатывают сероводородом в присутствии третичного амина или тиоамидом общей формулы I I I

R,-С

NH, где Я1 — низший алкил, арил или аралкил; или диалкилфосфордитиатом общей формулы

1V

1 где R — низший алкил, в среде минератьной ислоты при температуре от — 10 до +150 С, с последующим выделением целевого продук60 та известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде подходящего органиче ского растворителя.