Способ получения 3-аминозал\е1ценных ркфамицинов
352457
О П И С А Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Со!сз Советских
Социалистических
Рвсптблнк
Зависимый от патента №
Л1. Кл, С 07с 49/62
С 07с 87/00
Заявлено 25.Х.1967 (№ 1192946/23-4) Приоритет 25.Х.1966, № 15537j66, Швейцария
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.567.3 (088.8) Опубликовано 21.!Х.1972. Бюллетень № 28
Дата опубликования описания 6.Х.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Ханс Бикель (Швейцария) и Вильгельм Кумп (Австри
Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) ВС .ЕСОЮЗНАЯ у 1„"-!А 0. ЯД%
Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМ И Н ОЗАЛА Е ЩЕН Н Ъ|Х
РИФАЛ1ИЦHHOB
Изобретение относится к способу получения производных рифавп1цинов, обладающих антибиотическим действием.
Известным способом взаимодействия хинона с амином удалось получить новые, не описанные в литературе соединения, обладающие фи зиологически м действисм.
Прсдлагаемьш способ получения 3-аминозамещенпых рифамицинов и их солей заключается в том, что рифамицин-S или рпфамицин-О обрабатывают амином общей формулы ХНА, где R — остаток карбоциклического нли гетероароматического соединения, которое в ортоположепиях по отношению к атому углерода, соединенному с NH>-группой, имеет, максимум, по одному заместителю, отличному от свободной первичной аминогруппы, свободной окси- или меркаптогруппы, а также их солей, и полученное 3-аминозамещс!шое производное рифамнцнна-S или рифамицина-SV выделяют или переводят хинон в гидрохинон или наоборот до или после выделения и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли или соли четвертичного аммония, Окисление гидрохинонов в соответствующие хиноны проводят с помощью перекиси водорода, персульфата аммония нлн феррнцианида калия, а восстановление хинонов в гидрохиноны — с помощью аскорбиновой кислоты или ее соли. Реакцию проводят предпочтительно в растворителе, не содержащем гпдроксн IbHblx групп.
Il p» м е р 1. Раствор 2,5 г рифампцпна-S в
5,11л анилина Выдерживаlот несколько дней при комнатной температуре, разбавляют большим количеством эфира и экстрагпруют избыток аш1лина л:!монной кислотой. Эфирный расTB0I) сушат, выпарпгают, растворяют остаток в водном метаноле, прибавляют аскорбнно10 вую кислоту и немного аскорбнновокислого натрия и выдерживают некоторое время. Затем прибавляют раствор поваренной соли и экстрагпруют несколько раз хлороформом.
Остаток, полученный после выпаривания хло15 ро!рорма, хроматографпруют на силикагеле, !
1спользуя в качсстье элюента хлороформ с градиентом ацетона, Чисто-желтые фракции сооllpаIOТ, коричневы0 !! красноватые Вblора сывают. После кристаллизации пз метанола II
20 из смеси ацетон — вода получают 1,8 г 3-анил1шорифамицнна-SV, т. пл. 165 — 166 С.
П р и il е р 2. 14 г рпфамицина-S и б г 4-амп-!!оппридпна в 100 !1.1 дпоксана нагревают
15 л1ин на водяной бане, к затвердевшей смеси
25 прибавляют х.tîðîôîðil и размешивают 1 с избытком раствора феррнцианида калия. Затем отделяют хлороформную фазу, разбавляют ее большим количеством эфира и многократно экстрагнруют ЗОII-íûì раствором лн30 монной Kttc IOTbl. Ооьединенныс экстракты
352457
Предмет изобретения
Составитель Л. Голубовская
Редактор Т. Шарганова Текред Л. Евдонов Корректор Л. Бадылама
Заказ 3224)11 Изд. № 1330 Тира>к 406 Подписное
ЦНИИПИ Комитета но делам изобретсшш и огкрытий нри Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типографии, пр. Сапунова, 2 подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом, Хлороформную вытяжку, содержащую 3-((4-пиридил) -амнно)-р фамицин-S, выпаривают, растворяют остаток в
90%-ном метаноле и восстанавливают аскорбиновой кислотой. Гидрохинон быстро выпадает в виде кристаллов. После перекристаллизации из метанола получают более 10 г 3-((4пиридил)-амино)-рифампцина-SV в виде желтых кристаллов, постепенно обугливающихся при нагревании и не имеощих четкой точки плавления.
Пример 3. Раствор 20 г рифамицнпа-О в
40 ял анилина нагревают 1 час на кинягцей водяной бане, наблюдая с помощью тонкослойной хроматографии образогаиие со=дин ния красного цвета, превращающегося постепенно при нагревании в растворе в вещество зеленого цвета. Для отделения вещества, окрашенного в зеленый цвет, выпаривают большую часть избытка анилина в глубоком вкууме, растворяют остаток в хлороформе и
;-удаляют остаток анилина многократным взбалтыванием с во".íû.ì раствором лимонной
«1 аслоты.. ХлорофорМную фазу р азмсшива1от . некоторое время с избытком водного раствора -феррициапида калия, высушивают и выпари"вают. Из остатка отделяют после хроматографирования на нейтральном силикагеле (элюент хлороформ с градиентом ацетона) фракцию, окрашенную в зеленый цвет. При восстановлении аскорбиновой кислотой в водном метаноле зеленая окраска переходит в желтую, Прибавляют раствор поваренной соли, экстрагируют желтый гидрохинон хлороформом, сушат и выпаривают хлороформный раствор. 3-Анилинорифамицин-SV кристаллизуется нз водного метанола в виде желтых кри10 сталлов с т. пл. 165 — 166 С. Выход 8,5 г.
Способ получения 3-аминозамещенных ри15 фамицинов, отличающийся тем, что рифамицин-S или рифамицин-О обрабатывают перви«ным амином общей формулы ЫНЯ, где R — остаток карбоциклического или гетероароматического соединения, который в орто20 положениях по отношению к атому углерода, 1i1-1е-группой, зам llleH, симум, ка>кдый одной группой, не являющейся перв.. «ной аминогруппои, окси- или меркаптогруп ой или Нх солями, полученные продукты
25 выделяют или переводят хинон в гидрохинон или наоборот до или после выделения и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли или в соли
«с!.вертичного аммония.
