Способ получения производных изобутилциклогексена

 

357717

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Саввтокик

Социалистических

Республик т! \

: ° о ю !

Зависимый от патента №

Заявлено 06.VI1.1970 (№ 1458118/23-4) Приоритет 22Л 11.1969, № 36734, Великобритания

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано,31.Х.1972. Бюллетень № 33

Дата опубликования описания 11.1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Венсан, Жорж Ремон и Пьер Денуае (Франция) Иностранная фирма

«Сьянс Юньон э Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОБУТ ИЛ ЦИ КЛОГЕКСЕНА вместе с атомом азота образуют азиридиновый, азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, гексаметилениминовый, мор фолиновый или ииперазиновый радикалы, каждый из которых может быть замещен нормальным или разветвленным алкильным радикалом.

Процесс протекает по следующей схеме:

В, СН,0

СН вЂ” СН С -С з

Х

СН

Ri ! ФО

CH — СН. — 0+-Br — с — c

CH — Х в

8, 15

Гн ОН В

1 о

c — с

Х

В. — снЗ .. сн — cH

Сн, 20

8т с 1з ..., Ф вЂ” сн-сн, с — ссн5 X

В.

Таким образом, 4-бутилциклогексанон подвергают взаимодействию с бромэфиром, на30 пример с этиловым эфиром а-бромпропионоИзобретение относится к способу получения новых соединений ряда изобутилциклогексена, которые могут найти разнообразное применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается основанный на известных реакции Реформатского и реакции дегидратацни способ получения производных изобутилциклогексена общей формулы где Ri — водород, алкил С1 — С,;

R2 — нормальный или разветвленный алкил Ci — С5,.

Х вЂ” алкоксил С,— С5, гидроксил, солевая группа (ОМе), незамещенная или 1 з замещенная амидогруппа — N

R4 за счет которой могут быть образованы соли неорганических или органических кислот, где Rz — водород, гидроксил, нормальный или разветвленный алкил C< — Св,.

84 — нормальный или разветвленный алкил С1 Св Водород или Кв и R4

Й К@. С тт7с 61/22

- - С 07с 69/74

С. 07с 103/30

С 07d 27/00

С 07с1 29/00

С 07d 41/00

С 07d 51/00

С 07d 93/00

УДК 547.595.3.07(088.8) 357717

60 вой кислоты; в присутствии цинковой стружки, хлористой ртути и йода в среде безводного растворителя, т. е. в условиях реакции Реформатского, с последующими дегидратацией при нагревании в присутствии фосфорного ангидрида и выделением целевого продукта известными приемами.

Следует отметить, что все получаемые этим способом соединения имеют не менее одного ассиметрического атома углерода, что обуславливает наличие различных оптических изомеров, разделять которые можно с применением известных оптически активных соединений.

Пример 1. Получение этил-а- (4-изобутилциклогексенил-1) -пропионата

С 4

СК-СЯ СН-COOC Нз

2

Снз

СН э

А. /з раствора, состоящего из 11,8 г (0,0648 моль) этил-а-бромпропионата, 10 г (0,0648 моль) 4-изобутилциклогексанона и

25 мл безводного бензола, смешивают с 4,65 г (0,0648 моль) цинковой стружки в присутствии нескольких кристалликов хлористой ртути и кристаллического йода. Так как процесс ведут в условиях реакции Реформатского (иницирование легким нагреванием), то остаток раствора по каплям вводят в реакционную смесь, поддерживаемую при кипении. По окончании добавления смесь в течение 2 час нагревают при кипении с обратным холодильником. 3атем реакционную массу охлаждают до ком натной температуры,и вылизывают,на смесь 54г

IKIoJIoT050 льда и 38 мл у1ксуаной MHIcJloTû. Отделенный бензольный слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем дистиллированной водой до нейтральной реакции.

После высушивания над сульфатом кальция и фильтрования раствор упаривают досуха и остаток перегоняют в вакууме. Получают 10,3 г смеси цис, транс-изомера этил-а-(4-изобутил1-оксициклогексил) пропионата, т. кип. 100—

102 С/0,07 мм рт. ст., выход 70%.

Б. Далее смесь, состоящую из 10,3 г (0,0453 моль) упомянутого эфира, 31 мл бензола и 8 г (0,566 моль) фосфорного ангидрида, при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. После декантации бензольный слой перегоняют под уменьшенным давлением. Получают 6,8 г этил-а-(4изобутилциклогексенил-1) пропионата, т. кип.

80 — 82 С/0,05 мм рт. ст., выход 63%.

Пример ы 2 — 10. Следующие производные были получены согласно методике, приведенной в примере 1.

Этил-а - (4-изобутилциклогексенил-1) изобутират (т. кип. 89 — 92 С/0,04 мм рт. ст.) получают с выходом 54,3% из этил-а-(4-изобутил1-оксициклогексил) изобутирата, имеющего т. кип. 116 — 120 С/0,07 мм рт, ст., в свою очередь приготовленного из 4-изобутилциклогек5

55 санона и этил-а-бромизобутирата с выходом

37,9%.

Этил-а- (4-изобутилциклогексенил-1-) -н - бутират (т. кип. 100 — 102 С/0,1 л м рт. ст ) получают с выходом 73,6% из этил-а-(4-изобутил1-оксициклогексил) -н-бутирата, т. кип. 110—

114 С/1 мм рт. ст., в свою очередь полученного с выходом 53,5% из 4-изобутилциклогексанона и этил-а-бромбутирата.

Метил - а-(4-изобутилциклогексенил-1)пропионат (т. кип. 76 — 80 С/0,02 мм рт. ст.) получают с выходом 76,3% из сырого метил-а-(4изобутил - 1 - оксициклогексил) пропионата, в свою очередь синтезированного с выходом

45% из 4-изобутилциклогексанона и метил-абромпропионата.

Этил - а-(4-изобутилциклогексенил-1)изовалерат (т. кип. 104 — 106 С/0,15 мм рт. ст.) получают с выходом 64,3% из этил-сс-(4-изобутил-1-оксициклогексил) изовалерата, т. кип.

128 — 130 С/0,1 мм рт. ст., в свою очередь образованного из 4-изобутилциклогексанона и этил-а-бромизовалерата с выходом 34,5%.

Омылением соответствующего эфира получают а- (4-изобутилциклогексенил-1) пропионовую кислоту с выходом 83,8%. Этот продукт очищают перегонкой, т. кип. 119 — 119,5 С/

0,4 мм рт. ст., выход очищенного продукта

85,7 /

Взаимодействием кислоты со щелочью получают 4 г натриевой соли а-(4-изобутилциклогексенил-1) пропионовой кислоты с выходом

64,6%. Эту соль титруют хлорной кислотой в среде уксусной кислоты, чистота 100%. а- (4 - изобутилциклогексенил - 1) изомасляную кислоту (т. пл. 37 — 39 С) получают омылением (с выходом 88,5%) этил-а-(4-изобутилциклогексенил-1) изобутирата. Соответствующую натриевую соль получают с выходом

46%, а - (4-изобутилциклогексенил - 1) масляную кислоту (т. кип. 119 — 120 С/0,1 мм рт. ст.) получают с выходом 78% омылением а-этил-(4изобутилциклогексенил-1) бутирата. Соответствующую натриевую соль получают с выходом

78 / а-(4-изобутилциклогексенил - 1) изовалериановую кислоту (т. кип. 118 — 120 С/0,07 мм рт. ст.) получают с выходом 62,7% омылением этил-а- (4 - изобутилциклогексенил-1) изовалерата. Соответствующую натриевую соль получ ают с выходом 89% .

Пример 11. Получение а- (4-изобутилциклогексенил-1) пропионилгидроксамовой кислоты

01 3

СН вЂ” СН СН С0 .г I сн

СН

Готовят раствор гидроксиламина из 1,25 г (0,0! 8 л оль) солянокислого гидроксиламина и

0,414 г (0,018 моль) натрия в 15 мл метанола.

357717

Образовавшийся хлористый натрий отфильтровывают, к фильтрату прибавляют 2,7 г (0,012 моль) метил-а- (4-изобутилциклогексенил-1)пропионата при 0 — 2 С и раствор метилата натрия, приготовленный из 0,276 г натрия (0,012 е атом) и 10 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 5 час, затем оставляют на ночь при комнатной температуре и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде, подкисляют соляной кислотой до рН 1 и выпавшую в осадок кислоту экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом кальция, фильтруют и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют в 5 лл циклогексана. Получают 0 50 г а- (4-изобутилциклогексенил-1) пропионилгидроксамовой кислоты, т. пл. (Kofler)

123 — 124 С, выход 18,5%.

Пример 12. Это производное получают в соответствии с методикой, описанной в примере 10. а- (4-изобутилциклогексенил-1) -н-бутирилгидроксамовая кислота, т. пл. (Kofler)

128 — 129 С, образуется с выходом 25% из этил-к - (4-изобутилциклогексенил-1) -н-бутирата в этанольном растворе гидроксиламипа.

Пример 13. Получение а- (4-изобутилциклогексенил-1) пропионамида

СН

Сн СН CH — CO

СН, С 4

51 г (0,194 моль) этил-я-(4-изобутилциклогексенил-1) пропионата, полученного как в примере 1, растворяют в 400 мл насыщенного раствора аммиака в этаноле. Помещенную в автоклав смесь выдерживают в течение 6 час при перемешивании. После охлаждения до

20 С избыток аммиака и этанола отгоняют при атмосферном давлении. Непрореагировавший эфир удаляют отгонкой под давлением

0,1 мм рт. ст. Остаток растворяют в 5 мл кипящего н-гексана, кристаллизуют при охлаждении. Получают 3,9 г к-(4-изобутилциклогексенил-1)пропионамида, т. пл. (Kofler) 74 — 75 С, выход 8,5%.

Пример ы 14 — 20. Эти производные получают в соответствии с методикой, описанной в примере 13. а- (4-Изобутилциклогексенил-1) - N - метилпропионамид (т. кип, 154 †1 С) получают из этил-а-(4-изобутилциклогексенил-1)пропионата и раствора монометиламина. а- (4 - Изобутилциклогексенил-1) - N,N-диэтилпропионамид (т. кип. 118 — 120 С/0,08 мм рт. ст.) получают из а-(4-изобутилциклогексеннл-1)этилпропионата и раствора диэтиламина.

N-(N- (4-Изобутнлциклогексенил-1) - н-бутирил)морфолин (т. кип. 148 — 150 С/0,01 мл рт. ст.) получают из этил-а-(4-изобутилциклогексенил-1)-н-бутирата и морфолина, N- (а- (4 — изобутилциклогексенил-1) пропионил)пирролидин (т. кип. 118 — 120 С/0,045 мм рт. ст.) получают из этил-а-(4-изобутилциклогексенил-1) пропионата и пирролидина.

N- (а- (4 - изобутилциклогексенил-1) пропионил)пиперидин (т. кип. 126 — 128 С/0,045 мл рт. ст.) получают из этнл-а- (4-изобутилциклогексенил-1) пропионата и пипериднна.

К(а- (4 - Изобутилциклогексенил - 1) пропионил)гексаметиленимин (т. кип. 132 — 134 С/

0,08 л м рт. ст.) получают из этил-а-(4-изобутилциклогексенил-1) пропионата и гексаметиленимина.

N-метил-N -(а - (4-изобутилциклогексенил-1)пропионил)пиперазин получают из этил-а-(4изобутилциклогексенил-1) пропионата и N-ме20 тилпиперазина. Солянокислый N-метил-N -(а(4 — изобутилциклогексенил-1) пропионил)пиперазин плавится (Kofler) при 230 — 232 С.

Предмет изобретения

25 Способ получения производных нзобутилциклогексена общей формулы

С 115 .

В, 0

С вЂ” С

Нз Х 2 где R> — водород, алкнл С вЂ” С5, R2 — нормальный или разветвленный ал35 кил С вЂ” С1, Х вЂ” алкоксил, гидроксил, солевая группа (ОМе), незамещенная или заме,К, щенная амидогруппа — М., за

40 R, счет которой могут быть образованы соли неорганических или органических кислот, где R — водород, гидроксил, нормальный или

45 разветвленный алкил С1 — С5, R4 — водород, нормальный или разветвленный алкил С вЂ” С5 или R> и К» вместе с атомом азота образуют гзиридиновый, азетидиновый, пирролидино50 вый, пиперидиновый, гексаметилениминовый, морфолиновый или пиперазиновый радикалы, каждый из которых может быть замещен нормальным или разветвленным алкильным радикалом, 55 отличающийся тем, что 4-бутилциклогексанон подвергают взаимодействию с соответствующим а-бромэфиром в условиях реакции Реформатского с последующими дегидратацией н выделением целевого продукта известными

60 приемами.