Способ получения производных дигидро-10,11- дибензо [ь, f] азепина

 

О П И С А Н И Е 37О777

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Са оз Ссветсиит

Социал:,.стив пчиа

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

И. Кл. С 07d 41/08

Заявлено 03.Ч111.1970 (¹ 1466527/23-4)

Приоритет 07 ЧШ.1969, № 6927226, Франция

Комитет по делам ивобретеиий и открмтиб ори Совете Министров

СССР

УДК 547.891.2.07(088.8) Опубликовано 15.!1.1973. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 27.IV.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Фуше и Андрэ Леже (Фр анция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С. Ас» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО-10,11ДИБЕНЗО (b, f) АЗЕПИНА

Х R1 Х

Х Р., X

Изобретение относится к области получения новых производных дибензо(К /)азепина, которые могут найти применсние в фармацевтической промышленности.

Известно, что оксимы при действии металло|в или спиртовых растворов щелочных металлов восстанавливаются до аминов. Использование общеизвестной реакции для получения соединений азепинового ряда привело к получению нотвых производных дигидро-10,11дибензо(Ь, /)азепина, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных дигидро-10,11-дибензо (тч") азепина общей формулы где R — водород, или алкил с 1 — 5 С;

Х вЂ” один из которых обозначает атом хлора, другие — водород, 2 или Нх солей, или четвертичных аммониевых солей, заключается в том, что оксим общей формулы подвергают восстановлению, например амальгамой натрия. В качестве восстанавл;вающего агента можно использовать также натрий

15 в первичном алпфатпческом спирте, содержащем 2 — б атомов углерода, например в бутаноле. При ката,-.пт;;ческом восстановлении используют катализатор, например никель Ренея, и процесс ведут в нейтральной плп ще20 лочной среде. Полученные целевые продукты могут быть выделены в виде основания пли пх переводят в соли или четвертпчные аммониевые соли известными приемами.

Пр имер 1. Раствор 6,9 г 3-хлор-5-метил25 11-оксимино - 10,11 - дигидродибензо(Ь,Цазепина в 152 сл этанола и 7,6 сма дистиллированной воды обрабатывают 234 г 3, о-ной амальгамы натрия при 70 С в течение 7 час.

Реакционную среду во время реакции делают

370777

3 буферной с рН 8 — 9 добавлением чистой уксусной кислоты. Реакционную смесь разбавляют 100 см дистиллиро ванной воды и регенерированную ртуть выводят из сферы реакции декантацией. Этанол выпаривают при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют, добавляя 100 с»Р дистиллированной воды и 30 см 5 н. гидроокиси натрия, три раза экстрагируют эфиром при общем объеме эфира 300 см . Эфирные растворы 2 раза экстрагируют в целом 100 см водного раствора 1 н. метансульфокислоты, затем 30 с» дистиллированной воды. Собранные кислые водные растворы подщелачивают, добавляя 5н. гидроокиси натрия, Высаленное масло три раза экстрагируют эфиром общим объемом 300 см . Объединенные эфирные растворы три раза промывают дистиллированной водой общим объемом 90 с»Р, обрабатывают

0,1 г древесного угля, сушат над карбонатом калия и концентрируют. Маслянистый остаток (6,0 г) растворяют в 12 см безводного этанола; полученный раствор прибавляют к кипящему раствору 2,7 г фумаровой кислоты в 32 см безводного этанола. После 4 час охлаждения при 20 С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 7 см ледяного этанола, затем 2 раза эфиром, общим объемом

15 смз, и сушат в вакууме при 20 м» рт. ст.

Получают 6,0 г фумарата 3-хлор-5-метил-11амино-10,11-дигидродибепзо (ЬЯ азепина, плавящегося при 247 С.

Пример 2. Раствор 2,85 г 4-хлор-5-метил11-оксимино - 10,11 - дигидродибензо(Ь,Я азепина в 62 см" этанола и 3,1 смз дистиллированной воды обрабатывают 64 г 30 о-ной амальгамы натрия при 70 С в течение 5 час.

Реакционную среду делают буферной во время протекания реакции с:рН 8 — 9 добавлениеМ 5,5 с» в целом чистой уксусной кислоты.

После охлаждения реакционной смеси дополнительно прибавляют 250 см дистиллированной воды и 40 c»i 2 н. водного раствора метансульфокислоты. Регенерированную ртуть декантируют. Мутный водный кислый раствор промывают 3 раза эфиром общим об.ьемом

90 см, затем подщелачивают, прибавляя

15 смз 10 н. нат рового щелока. Высаленное масло три раза экстрагируют эфиром общим объемом 150 см . Объединенные эфирные растворы промывают 50 см дистиллированной воды, обрабатывают 0,1 г древесного угля (растительной сажи), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 2,5 г 4-хлор-5-метил-11-амино-10,11-дпгпдробензо(Ь,Цазепина, пла вящегося при 106—

108 С. Продукт может быть очищен (т. пл. 108 С) при перекристаллизации из окиси изопропила.

Пример 3. Раствор 25,9 г 1-хлор-5-метил10-оксимино - 10,11 - дигидродибензо(Ь,()азепина в 600 см этанола и 30 с»а дистиллированной воды обрабатывают при 70 С 590 г

3 /О-ной амальгамы натрия в течение 7 loc.

Реакционную смесь в процессе реакции дела5

4 ют буферной с рН 8 — 9, добавляя истую уксусную кислоту. Реакционную смесь дополнительно разбавляют 250 см" дистиллированной водой и регенерировавшуюся ртуть декантируют. Этанол упаривают при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют 500 см дистиллированной воды и 50 см

5 н, гидроокиси натрия. Высаленное масло два,раза экстрагируют эфиром общим объемом 400 см . Эфирные растворы экстрагируют 200 см 2N ледяного водного раствора метансульфокислоты, затем 100 см 0,1 н. водного раствора метансульфокислоты и 2 раза дистиллированной водой общим объемом 200 см .

Объединенные кислые водные растворы подщелачивают добавлением 5 н. гидроокиси натрия, Высаленное масло 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 300 смз. Объединенные эфирные растворы 3 раза промывают дистиллированной водой общим объемом 180 см, обрабатывают растительной сажей в количестве 0,1 г, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (21,2 г; т. пл. 70 С) растворяют в 25 см кипящей окиси изопропила. После 18 час охлаждения при

2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, 3 раза промывают ледяной окисью пзопропила общим объемом 18 см и сушат в вакууме

20 м» рт. ст. Получают 15 г 1-хлор-5-метил10-амино - 10,11 - дигидродибензо(ЬЯ азепина, плавящегося и р и 73 C.

Пример 4. Раствор 36,0 г 2-хлор-5-метил10-оксимино - 10,11 — дигидробензо(Ь,Ц азепина в 935 см этанола и 46,8 смз дистиллированной воды обрабатывают при 70 С 825 г

30/О-ной амальгамы .натрия в течепие 5 час.

Реакционную среду в процессе реакции делают буферной с рН 8 — 9, добавляя 60 с»Р чистой уксусной кислоты. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 1600 см дистиллированной воды и 1000 c»i 2н. водного раствора метансульфокислоты, Регенерированную ртуть декантируют. Мутный водный кислый раствор д ва раза промывают эфиром общим объемом 1500 смз, потом подщелачивают добавлением 10н. гидроокиси натрия, Высланное масло два раза экстрагируют эфиром общим объемом 800 см . Объединенные эфирные растворы 2 раза промывают дистиллированной водой общим oN емом 1200 c,è, обрабатывают 0,2 г растительной сажи, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток (31,5 г, т. пл. 101 — 103 С) растворяют в 340 с»Р кипящей окиси изопропила и фильтруют полученный раствор. После охлаждения фильтрата при 2 С в течение 16 час выделившиеся кристаллы отсасывают, 2 раза промывают ледяной окисью изопропила общим объемом 34 с»а и сушат is вакууме при

20 мм рт. ст. Получают 22,5 г 2-хлор-5-метил10-амино - 10,11 - дигидродибензо(Ь,1) азепина плавящегося при 102 — 103 С.

Пр и м ер 5. Раствор 8,2 г 3-хлор-5-метил10-оксимино - 10,11 - дигидродибензо (b,f) азепина в 185 c»i этанола и 9,2 см дистиллиро370777

5 ванной воды обрабатывают 277 г 3%-ной амальгамы натрия в течение 7 «ас при 70 С.

Реакционную среду делают буферной с р1-1

8 — 9, добавляя во время реакции чистую уксусную кислоту. К реакционной смеси прибавляют 70 смз дистиллированной воды и ртуть, регенерировавшуюся во время реакции, декантируют. Выпаривают этанол при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют, добавляя 150 см дистиллированной воды и 15 см 5н. гидроокпси натрия и три раза экстрагируют эфиром общим объемом 350 слхз. Объединенные эфирные растворы экстрагируют 100 см ледяным и 1 н. водным раствором метансульфокислоты, затем 40 см 0,1 н. водного раствора метансульфокислоты, потом 3 раза дистиллированной водой общим объемом 120 см . Объединенные кислые водные растворы разбавляют 300 см дистиллированной воды и подщелачивают, добавляя 10 н. гидроокись натрия. Высаленное масло 3 раза экстрагируют эфиром общим объемом 400 см . Объединенные эфирные растворы 3 раза промывают дистиллированной водой общим объемом 210 слхэ, обрабатывают

0,2 г растительной сажи, сушат над карбонатом калия и концентрируют. Маслянистый остаток (7,0 г) растворяют в 20 смз кипящей окиси изопропила. После 2 час охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 2 раза ледяной окисью изопропила общим объемом 10 смз и сушат в вакууме при 20 мм рт. ст. Получают 6,6 г 3-хлор-5-метил-10-амино - 10,11 - дигидхродибензо(а,/)азепина, плавящегося при 93 С.

Пример 6. Раствор 10,3 г 2-хлор-5-метил11-оксимино - 10,11 - дигидродибензо(Ь,f)ааепина в 220 смз этанола и 11 см дистиллированной воды обрабатывают 232 г амальгамы натрия при 70 С в течение 6 час. Реакционную смесь делают буферной с рН 8 — 9, доба вляя во время реакции 20 слР чистой уксусной кислоты. Реакционную смесь разбавляют

150 смэ дистиллированной воды и регенерировавшуюся ртуть декантируют. Этанол выпаривают при уменьшенном давлении, Полученную водную суспензию разбавляют, добавляя

150 см 1 н. гидроокиси натрия, и 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 300 слхз.

Эфирные растворы экстрагируют 100 слхз 1н. водного раствора метансульфокислоты, затем

2 раза дистиллированной водой общим объемом 60 см . Объединенные кислые водные растворы подщелачивают добавлением 10 н. гидроокиси натрия. Высаленное масло два раза экстрагируют анестезирующим эфиром общим объемом 300 см . Объединенные эфирные растворы промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции два раза общим объемом 60 см, обрабатывают 0,1 г растительной сажи, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (8,7 г, т. пл. 100 — 105 С) растворяют в

110 см кипящей окиси изопропила. После

3 час охлаждения при 2 С выделившиеся

ЗО

65 кристаллы отсасывают, три раза промывают ледяной окисью нзопропила общим объемом

45 см и сушат в вакууме 20 млх рт. ст. Получают 7,0 г 2-хлор-5-метил-11-амино-10,11-дигидробензо(b, f) азепина, плавящегося при

105 С.

Пример 7. Раствор 5,3 г 4-хлор-5-метил10-оксамино — 10,11 - дигидродибензо(Кf) ааепина в 100 см этанола и 5 слх дистиллированной воды обрабатывают 120 г 3%-ной амальгамы натрия при 70 С в течение 3 час. Прибавляют 5 слР чистой уксусной кислоты и греют еще 2 час прп 70 C. Реакционную смесь разбавляют 30 см дистиллированной воды и регенерированную ртуть декантпруют. Этанол выпаривают при уменьшенном давлении, Полученную щелочную водную суспензию разбавляют добавлением 150 слх дистиллированной воды и 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 180 слх . Эфирные растворы

2 раза экстрагируют 1 н. ледяным водным раствором метансульфокислоты общим объемом 100 см . Объединенные кислые водные растворы подщелачпвают, добавляя 30 см

10 н. гндроокиси натрия, Высаленное масло

2 раза экстрагируют эфиром общим объемом

160 слхз. Объединенные эфирные растворы промывают 80 см дистиллированной воды, обрабатывают 0,1 г растительной сажи, сушат над карбонатом калия и концентрируют. Остаток (4,8 г) растворяют в 25 слх безводного этанола. К полученному этанольному раствору прибавляют 5,0 ся эфирного раствора соляной кислоты (содержащего 3,6 лхоль/.г). После часа охлаждения при 2 С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 8 слхз ледяного безводного этанола, потом 2 раза безводным эфиром общим объемом 30 см и сушат в вакууме при 20 млх рт. ст. Получают

4,6 г солянокпслого 4-хлор-5-метил-10-амипо10,11-дигпдродибензо(ЬЯ азеппна, плавящегос я и р и 275 — 278 C.

Предмет изобретения

Способ получения производных дигидро10,11-дибензо(К() азепина общей формулы где Кх — водород или алкил с 1 — 5 С;

Х вЂ” один из которых обозначает атом хлора, другие — водорода или их солей, плп четверт киных аммониевых солей, отличаюхххийся тем, что окспм общей формулы

370777 подверга1от восстановлению, например амальгамой натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль или четвертичпые аммоние5 вые соли известными приемами.

X В, X

Составитель И. Бочарова

Техред Г. Дворина Корректор Л. Новожилова

Редактор Е. Гончар

Заказ 1097/16 Изд. № 252 Тираж 523 Подписное

Ц11ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2