Способ получения алкалоидов

 

О П И С А Н Й Е 3728)3

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 24.Ч1.1969 (№ 1339554/23-4) М. Кл. С 07д 4;3/2Ю

Приоритет 25Л 1,1968, № 9515/68, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 01 lll.1973. Бюллетень № 13

УДК 547.945.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 10.V.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Штефан Гуттманн и Рене Гюгенен (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ.> (Швейцария) Заявитель г т

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ

2 т.ООН

НЗС СИЗ /

Сн 0

CO-N H — —.т(0 с

CHQCllJCH3 сн

Изобретение относится к способу получения новых алкалоидов, относящихся к группе алкалоидов спорыньи, которые по некоторым показателям активнее известных аналогов.

Известен способ получения алкалоидов группы алкалоидов спорыньи при взаимодействии л|изергиновой кислоты с 2-амино-3,6-диоксо-10-оксиоктагидро-8Н - оксазоло - (3,2-а)пирроло- (2,1-с) -пиразином с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагаемый способ получения алкалоидов общей формулы где R — водород, метил, или их солей, основан на известной реакции и заключается в том, что функциональное производное л изергиновой кислоты общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают солью (2К, 5S, 10aS, 10bS) -2-амино3,6-диоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1)октагидро-8Н-оксазоло-(3,2-а) - пирроло-(2,1с)-пиразина в среде инертного растворителя, такого, KBK метиленхлорид, диметилформамид, в присутствии конденсирующего агента, например слабого неорганического основания

20 или третичного Органического основания, такого, как пирид ин.

Процесс обычно проводят при (— 10) — 0 С.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

25 В качестве функционального производного используют хлоргидрат хлорангидрида лизергиновой кислоты, смешанный ангидрид этой кислоты с серной к|ислотой или азид этой кислоты.

37281 3

gi

Полученные соединения представляют собой кристаллические вещества, образующие с сильными органическими и неорганическими кислотами кристаллические сол и, устойчивые при комнатной температуре. Для получения солей используются соляная, бром истоводородная, серная, щавелевая, малеиновая, винная и метансульфоновая кислоты.

Пример 1. 2 р-Изопропил-5 -а-и-пропил9,10-дигидроэрго пептин.

39 г (120 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 20 г (58 ммоль) хлоргидрата (2R, 5S, 10aS, 10bS)2-амино-3,6-д иоксо-1Ob - окси-2 - изопропил-5(пропил-1) -октагидро - 8Н - оксазоло — (3,2-а)пирроло- (2,1-с) -пиразина суспендируют в

300 мл диметилформам ида и перемешивают при — 10 С. В течение 15 мии,прибавляют по каплям 12 мл безводного пиридина, перемешивают еще 90 мии при 25 С, наблюдая выделен ие кристаллического осадка. После,прибавления 10 мл 4 н. раствора карбоната натрия выпаривают досуха при 30 С в вакууме, растворяют остаток в смеси 100 л л метиленхлор|ида и метанола (8: 2) и 20 л л 4 н. раствора карбоната натрия. Органическую фазу промывают 3)(20 мл 4 н. раствором карбоната натрия, объединенные водные фазы экстрагируют 4+50 мл смесью метиленхлорида и метанола (8: 2), органические фазы сушат над сульфатом натрия и BKTHBHpoBBHHbIM углем, выпаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира и получают целевой продукт, т. лл. 218 — 221 С (разл.); (а) ро = + 18 (с=1, диметилформамид).

Пример 2. 1-Метил-2 р-изопропил-5 -а-ипропил-8,10-дигидроэргоп ептин.

В растворе 1,6 г металлического натрия в

1000 мл жидкого аммиака при — 30 С растворяют. 7,5 г (13,4 ммоль) высушенного в высоком вакууме 2 р-изопропил-5 -а-и-пропил9,10-дигидроэргопептина и пр|и — 30 С прибавляют по каплям раствор 11,3 г (80 мл) метилйодида в 10 мл абсолютного эфира. Полученную суспензию перемешивают 30 мии при — 40 С, отгоняют аммиак в вакууме, обрабатывают остаток охлажденным до 0 С раствором поташа и экстрагируют смесь три раза метиленхлоридом. Орган ические фазы:промывают водой, сушат и отгоняют растворитель в вакууме. Теплый остаток перекристалл изовывают из уксусного эфира.

После повторной перекристаллизации из уксусного эфира получают чистый целевой продукт, т. пл. 256оС. (а) ро — — — 31 (с=0,5, пиридин), который с реактивом Келлера дает фиолетово-синее окрашивание.

Для синтеза исходного (2R,5S, 10aS, 10bS)2-амино-3,6-диоксо-10Ь-окси-2 - изопропил - 5(пропил-1) - октагидро-8Н - оксазоло - (3,2-а)пирроло- (2,1-с) -пиразин-гидрохлор ида к раствору 24,9 г (0,1 моль) N-карбсбензокси-Lпролина я 13,3 г (0,1 моль) свежеперегнанного сложного метилового эфира L -норвалина в

10

100 мл уксусного эфира прикапывают при 5—

10 С и перемешивании 22,6 г (0,11 моль) дициклогексилкарбодиимида в 25 мл уксусного эфира, перемешивают 1 час при 40 С, отфильтровывают дициклогексилмочевину и промывают фильтрат 1 н. соляной кислотой и 1 н. нашатырным спиртом. После сгущения фильтрата прибавляют петролейный эфир и отфильтровывают выкристаллизовавшийся сложный метиловый эфир N-карбобензокси-L -про лил-/ -норвалина, т. пл. 98 С, (а) о — — +8

65 (с=1, уксусная кислота).

36,2 г (0,1 моль) полученного эфира растворяют в 400 ил. метанола и гидрируют 2 г палладия (10 О/о -ного) на активированном угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 100 мл м-ксилола. К раствору прибавляют 20 мг бензойной кислоты, отгоняют приблизительно 20 мл растворителя, кипятят 5 час с обратным холодильником, охлаждают и выдерживают несколько дней при — 0 С. Получают кристаллический (ÇS,8aS)1,4-диоксо-З - (пропил-1) - октапидропирроло(1,2-а)-пиразин, т. пл. 134 С; (а) D = — 135

A2 (с=1, этанол).

78,4 г (400 ммоль) (ÇS,8aS)-1,4-диоксо-3(пропил-1)-октагидропирроло-(1,2-а) - пиразина растворяют в 200 лл диоксана, прибавляют

144 г N-этилдиизопропиламина и 120 г (400 ммоль) сложного этилового моноэфира хлорида d-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой к ислоты и нагревают 3 час до 70 С при перемешивании. Полученную густую массу растворяют в 600 л л ледяной уксусной |кислоты и гидрируют в присутствии 25 г (10 /о-ного) палладия на угле при 50 С и нормальном давлении. По окончании поглощения водорода прибавляют еще 5 г катализатора и продолжат пидрирование. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, растворяют остаток в уксусном эфире, промывают

1 н. соляной кислотой и 1 н. раствором бикарбоната натрия и выпаривают досуха. Полученный (2К, 5S, 10aS, 10bS) -2-этокоикарбонил-3,6-диоксо-10b-окси-2- изопропил-5 - (пропил-1) -октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло-(2,1-с)-пиразин растворяют в смеси 100 мл д иоксана и 550 мл 2 н. натрового щелока и выдерживают 4 час при 25 С. После охлаждения до 0 С подкисляют 4 н. серной кислотой до рН 7,5, упаривают наполовину, промывают уксусным эфиром и подкисляют водную фазу

4 н. серной кислотой до рН 1 и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из эфира. Получают (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2 - карбокои-3,6 - диоксо10b-окси-2-изопропил-5- (пропил-1) - оксагидро8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пиразин, т. пл. 147 — 149 С (р азл.); (а) о = — 29 (с=1, д иметилформамид).

27 г (130 ммоль) пятихлористого фосфора

37281!3

5 ю

20 суопендируют в 320 мл безводного диэтилового эфира и 320 мл петролейного эфира, перемешивают 60 мин прои 25 С, охлаждают до

10 С, прибавляют 34 г (100 ммоль) (2R,5S, 10aS, 10bS) -2-карбокси-3,6 - диоксо-10b - окси2-изопропил-5- (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло - (3,2 - а) - пирроло - (2,1 - с) - пиразина и перемешивают 4 час при 25 С. Кристаллы отделяют, промывают смесью эфира и петролейного эфира (1: 1), сушат в вакууме в отсутствие влаги и получают (2К, 5S, 10a S, 10bS)-2-хлорформил-3,6-диоксо — 10Ь - окси - 2изопропил-5-(пропил-1)-октагидро — 8Н - оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) -пиразин, т. пл.

115 — 117 С (разл.); (а) D = + 33 (с=l, метиленхлорид), который быстро разлагается.

При использовании пятибромистого фосфора получают соответствующее (2R, 5S, 10aS, 10Ь$) -2-бромформилпроизводное.

К смеси 250 мл метиленхлорида, 34 мл воды и 11,3 г (173 ммоль) азида натрия при — 5 С и интенсивном перемешивании постепенно прибавляют 23,5 г (67 ммоль) (2R,5$, 10aS, 10Ъ$) -2-хлорформил-3,6 -диоксо - 10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1) - октагидро - 8Ноксазоло- (3,2-а) -пирр оло- (2,1-с) -пиразина и перемешивают 6 мин. Водную фазу экстрагируют 100 мл метиленхлорида, объединенные органические фазы промывают 1 н. раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток раство,ряют в 130 мл безводного и не содержащего спирта хлороформа, прибавляют 10,3 г (96 мл) бензилового спирта, нагревают 90 мин с обратным холодильником, выпаривают, перекристаллизовывают кристаллический остаток из диэтилового эфира и получают (2R,5S, 10aS, 10bS) -2-бензнлоксикарбониламино -3,6 -, диоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пиразин, т. пл. 204 — 205 С; (а) о = +35 (с=l, пиридин), который может быть синтезирован, исходя из (2R,5S, 10aS, 10bS)-2-бромформил-3,6-диоксо-10b-окси-2 - изопропил - 5(пропил-1) -октагидро-8Н - оксазоло - (3,2-a)пирроло- (2,1-с) -пир аз ина.

49,5 г (111 ммоль) (2R,5$,10а$,10bS) -2бензилоксикарбониламино-3,6-диоксо - 10Ь-окси-2-изопропил - 5-(пропил-1) - октагидро-8Ноксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с)-пиразина растворяют в смеси 200 мл диметилформамида и

500 мл диоксана, прибавляют 34 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане и 12 г (10 /О-ного) палладия на угле iH гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощения водорода отделяют катализатор, промывают его метиленхлоридом и выпаривают фильтрат досуха. После кристаллизации остатка из 100 мл тетрагидрофурана получают (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-амино-3,6-диоксо-10Ь-окон-2- изопропил-5- (про пил-1) - октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло-(2,1-с) - пиразин-гидрохлорид, т. пл. 142 С (разл.); (х)о = +15 (с= l, диметилформамид).

З0

Ьо

6

Для синтеза используемого:в качестве исходного продукта сложного этилового моноэфира хлорида d-2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты к 133 г (0,5 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилаксималоновой кислоты и 110 г (0,6 мо гь) диизопропилсульфата в течение 90 мин прибавляют при перемешивании и слабом охлаждении (- 35—

45 С) раствор алкоголята натрия, полученный из 15 г натрия и 300 мл абсолютного этанола, перемеши вают 2 час пре 45 С и 1 час при

60 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, прибавляют 1,5 л воды и экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают разбавленным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпархивают растворитель. Оставшееся желтое масло перегоняют при 0,1 мм и температуре .ванны 200 С и получают сложный диэтиловый эфир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

Указанный эфир можно получить и другим способом. Для этого раствор 5,75 г (0,25моль) натрия в 125 м.г абсолютного этанола прибавляют за 2,5 час по каплям прои 45 С в токе азота и интенсивном перемешивани и,к смеси

53,2 г (0,2 моль) сложного диэтилового эфира

2-бензилоксималоновой кислоты и 51,0 г (0,3 моль) изопропилйодида и желтый, как золото, вязкотягучий реакционный раствор перемешивают 2,5 час при 45 С. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют

50 м г ледяной воды, доводят рН до 5 10 н. фосфорной кислотой и экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу нейтрализуют насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток после отгонки в высоком вакууме при разделении незначительного головного погона дает бесцветное масло с т. кип. 125 — 127 С/0,03 мм; и

1,4827. Масло газохроматографически чисто, ЯМР-спектр подтверждает структуру соед инения.

По другому способу получения сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты к 6,3 г (1,3 моль) 50О/о-ной дисперсии гидрида натрия в парафиновом масле при 20 — 30 С прибавляют по каплям

218 г (1 мо;гь) сложного диэтилового эфира

2-окси-2-изопропилмалоновой кислоты, По окончании выделения водорода реакционную смесь нагревают до 70 С, прибавляют по каплям при слабом охлаждении 205 г (1,2 моль) бензилбромида, нагревают 2 час до 75 С, прибавляют 130 мл абсолютного спирта .< выдерживают 30 мин при 75 С. После охлаждения до комнатной температуры нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, прибавляют 4 л воды, экстрагируют эфиром и промывают экстракт водой и раствором бикарбоната натрия.

Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют эфир и перегоняют остаток в высоком вакууме при температуре бани 180 С. По372 81i3

7 лучают чистый сложный диэтиловый эфир 2бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты, т. кип. 120 — 140 С/0,2 мм.

924 г (3,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты растворяют в 2400 мл этанола, при перемешивани и прибавляют 4400 мл (6,15 ммоль) 1,40 н. едкого кали в этаноле и перемешивают 16 час при 25 С. После прибавления 3000 г льда доводят рН до 8,0 с помощью — 120 юг концентрированной фосфорной кислоты и удаляют этанол в вакууме при

30 — 40 С. После прибавления 3000 мл дистиллированной воды доводят.рН до 8 — 9, прибавляя — 180 мл 4 н. натрового щелока. Полученный светло-желтый раствор экстрагируют

ЗХ1000 мл эфиром, эфирный э кстракт каждый раз экстрагируют 60 мл 100/0-ного раствора бикарбоната натрия и объединенные неорганические фазы охлаждают до — 5 С, добавляют 3000 лгл эфира, подкисляют при интенсивном перемешивании 840 мл концентрированной фосфорной кислоты до рН 2, разделяют фазы и водную фазу еще раз экстрагируют 2Х600 мл эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают 4 — 5Х600 мл водой до рН 4, причем воду каждый раз экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 2Х600 мл 30 /,-ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сгущают и сушат в высоком вакууме до постоянного веса. По20 лучают вязкотягучее желтоватое масло, и

1,4988, которое я вляегся гомогенным по данным тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ: метанол (7: 3).

Это вещество представляет собой сложный этиловый моноэфир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

К раствору 2330 г (8,32 моль) полученного моноэфира в 15 л находящегося над натрием эфира прои интенсивном перемешивании и в отсутствие влаги прибавляют 1460 г (8,83 моль) высушенного в течение 16 час при 50 С в высоком вакууме 1-псевдоэфедрина, добавляют

1 г полученного из 1-псевдоэфедрина и сложного этилового моноэфира S (— ) -2-бензилокси2-изопропилмалоновой кислоты диастереомера и выдерживают 2 дня при 0 С. Образовавшуюся кристаллическую корку декантируют, промывают 1000 мл безводного эфира, к эфирному раствору прибавляют 300 г льда и осторожно подкисляют концентрированной фосфорной кислотой при интенсивном перемешивании. После разделения фаз водную фазу экстрагируют 3)(1000 мл эфиром, объединенные эфирные фазы промывают 5Х2000 мл водой (рН последней промывной воды должно быть 4) и промывную воду каждый раз экстрагируют 500 мл эфира. После промывания

2000 мл 30 /0-ного раствора поваренной соли эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Вязкотягучий остаток сушат в высоком вакууме при 30 С в течение 16 час в рота8 ционном испарителе до постоянного веса. Масло, обогащенное сложным этиловым моноэфиром R (+ ) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты, растворяют в 12 л находяще5 гося над натрием эфира, прибавляют в отсутствие влаги и при интенсивном перемешивании 1127 г (6,81 моль) высушенного в течение

16 час при 50 С в высоком вакууме d-псевдоэфедрина. После растворения (2 — 3 лгин) и

10 введения диастереомера, образованого из

d-псевдоэфедрина и сложного этилового эфира R (+ ) -2-бенз илокси-2-изопропилмалоновой кислоты, выдерживают раствор 2 дня при 0 С.

Кристаллическую корку декантируют, промы15 вают 5Х1000 мл безводным эфиром, суспендируют в 500 мл эфира, прибавляют при перемешивании 300 г льда и 685 мл концентриро ванной фосфорной кислоты, разделяют фазы и экстрагируют 3 1000 мл эфиром. Соед инен20 ные эфирные растворы промывают 5)(1000 мл водой, промывая каждый раз промывные воды

300 мл эфира. рН последней промывной воды должно быть 4. Объединяют эфирные растворы, промывают 1000 мл 30 /0-ного раствора

25 поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и сушат в высоком вакууме при медленном вращении в ротационном испарителе. Остаток является гомогенным по данным тонкослойной хроматографии

30 на оиликагеле в системе хлороформ: метанол (7: 3). Разделение осуществляют с помощью перманганата калия. Получают сложный этиловый моноэфир R (+) -2-бензилокси-2-изо20 о пропилмалоновой кислоты, (а) о =8,2 (c=

5,0 этанол).

Раствор 981 г (3,5 моль) сложного этилового моноэфира R (+)-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты в 1500 мл метиленхло40 рида охлаждают до — 20 С, прибавляют раствор 560 мл (3,85 моль) диметилформамида в

530 мл метиленхлорида, приливают по каплям при интенсивном перемешивании р аствор

328 мл (4,55 моль) тионилхлорида в 328 мл

45 метиленхлорида и перемешивают 16 час при

25 С. Метиленхлорид выпаривают в вакууме при 30 С, температуру ванны повышают до

70 С и по окончании отгонки выдерживают

3 час в высоком вакууме при 70 С, наблюдая сублимацию белого побочного продукта, бурно реагирующего с водой. Остаток — гетерогенную темно-коричневую смесь выдерживают в течение ночи при — 15 С. Образуется темная кристаллическая масса. жидкость декантируют в отсутствие влапи и перегоняют два раза в высоком вакууме в отсутствие влаги без фракционирования при температуре ванны

140 С, причем желательно, чтобы каждая дистилляция не длилась дольше 3 час (темпеь0 ратура дистилляции 120 С/0,3 мм и 105 Cf

0,5 мм). Получают слабо-желтую жидкость, представляющую собой сложный этиловый моноэфир хлор ида S (+) -2-бензилокси-2-изопро20 20 пилмалоновой кислоты, и о 1,5008; (а) о—

65 =51,3 (c=5,0, бензол).

372 81(3

Предмет изобретения циональное про изводное лизергиновой кислоты общей формулы

Способ получения алкалоидов общей формулы

С0ОН

HhC cH

Xl

CH О

СО-NH- —— сн

10.3 CH>CB2СН где К имеет вышеуказанные значения, обрабатывают солью (2К, 5S, 10а$, 10bS) -2-амино15 3,б-д иоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1)RN окта гидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло — (2,1c) -пиразина в присутствии конденсирующего агента, с последующим выделением продукгде R — водород, метил, или их солей, отли- тов известным способом в свободном виде чаюи ийся тем, что реакционноспособное функ- 2р или в виде соли.

Составитель С. Полякова

Техред Е. Борисова

Корректоры: Л. Царькова и А. Степанова

Редактор Т. Шарганова

Заказ I!79/13 Изд. ¹ 297 Типаж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2