Сссрзависимый от иатента № — заявлено 05.ix.1969 (№ 1360611/23-4)м. кл. с 07с 101/42удк 547.581.2.07(088.8) иностранцы(федеративная республика германии)

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 05.1Х.1969 (№ 1360611/23-4)

Приоритет 06.IX.1968, № P 17933641, ФРГ

М. Кл, С 07с 101/42

Комитет по делам

Опубликовано 23.lll.1973. Бюллетень № 16

УДК 547.581.2.07 (088.8) изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 19Х1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Арнольд, Норберт Брок, Энгельберт Кюхас, Дитер Ленке и Ханс Поле (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Аста Верке А.Г.» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а,-НОРТРИЦИКЛИЛ-(3)-БЕНЗИЛОВЫХ

ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

С2Н5

СН СН2Ы

С2Н5

СНСОО СЗН7

Л 0

R5 R5

1 2.

С

СУ -- 0- .1.-А

25 или их производных, Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе соединений, которые являются фар макологически активными продуктами и могут найти применение в медицине в качестве, например, антидепрессивных препаратов.

В литературе описаны аналогичные бензиловые эфиры, например изоамиловый эфир сс- (P-диэтиламиноэтил) -фенилуксусной кислоты формулы

Предложен способ получения а-нортрициклил- (3) -бензиловых эфиров общей формулы где R> — водород, галоген, низший алкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода, трифторметильная группа, низший алкоксил, содержащий 1 — 4 атомов углерода;

5 R — водород, алкил с разветвленной или прямой цепью, содержащий 1 — 4 атомов углерода, или этинпл;

Alk — СНе —, — СН2СН2 — -группы;

А — остаток формулы

Ro ,К, — СН вЂ” N .р где Кз и R4 — низшие алкилы, содержащие

15 1 — 4 атомов углерода, или образуют совместно с атомом азота пиперидиновые, морфолиновые остатки, а Ке — водород, метил или этил;

А — обозначает также остатки где Кз — низший алкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода, или производные общей

К, х -1

3 формулы I, такие как соли, четвертичные аммониевые соединения, окиси.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R и R имеют указанные выше значения;

Х вЂ” галоген или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Y — Alk — А, где А11 и А имеют вышеуказанные значения, либо А представляет собой остаток — СННа1, à Y означает гидроксильную группу в том случае, когда Х вЂ” галоген, или Y — галоген, когда Х вЂ” гидроксильная группа, с последующей обработкой полученного про.К, дукта вторичным амином формулы НХ

R, где R и R имеют указанное выше значение, и выделением целевого продукта известным способом.

Предлагаемый способ основан на известной химической реакции. Полученные соединения в литературе не описаны, отличаются от известных типами заместителей, благодаря чему полученные соединения являются более эффективными по сравнению с известными соединениями аналогичного действия.

Пример 1. (u;Нортриииклил-(3)-бензил1р-диэтиламиноэтиловый эфир.

К суспензии, полученной, при введении 49 г амида натрия в 1200 мл толуола, прибавляют при перемешивании 200 г и-портрициклил(3) -бензилового спирта, После десятиминутного перемешивания смесь нагревают до кипения и затем медленно прибавляют к ней

170 г $-диэтилампноэтилхлорида. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 час при перемешивании с обратным холодильником при температуре кипения смеси. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, отгоняют толуол и остаток подвергают фракционированной перегонке в вакууме; т. кип. 119 — 121 С (0,01 мм рт. ст.).

Выход 248 г (82% от теоретического).

Для получения солянокислой соли, выделенное основание растворяют в абсолютном диэтиловом эфире и к полученному раствору прибавляют при перемешивании абсолютный эфир, содержащий хлористый водород, причем количество хлористого водорода, вводимого в реакцию, несколько меньше теоретически необходимого количества. Выделяющийся из раствора в процессе реакции гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты: т. пл. 107—

110 С.

Пример 2. (u;Нортриииклил-(3)-бензил1

6-диметиламиноэтиловый эфир.

4

К суспензии, приготовленной из 15 г гидрида натрия и 700 л л толуола, прибавляют

100 г а-нортрициклил- (3) -бензи loBQI спирта и проводят этерификацию с 67 г Р-диметиламиноэтилхлорида, как это описано в примере 1; т. кип. 110 — 115 С (0,02 мм рт. ст.). Выход 93 г (68,5% от теоретического).

Солянокислая соль: т. пл. 138 — 141 С (из уксусной кнслоты).

N — окись, гидрохлорид; т. пл. 147 †1 С.

Пример 3. (г.-Нoprриииклил-(3)-бензил1р-диметилалшноэтиловый эфир, бромметилат.

31 г (u-s>ops»vrrm<лил- (3) -бензил)-р-диметиламиноэтилового эфира (пример 2) растворяют в 250 мл ацетона и полученный раствор смешивают с 22 г бромистого метила. Смесь нагревают в течение 1 час при температуре кипения и после охлаждения из реакционной смеси осаждают продукт 1500 л л абсо.уютного эфира. Выделенную соль еще раз растворяют в небольшом количестве ацетона и осаждают эфиром: т. пл. 168 — 170 С. Выход

35 г (83% от теоретического).

Пример 4. (u;Нортриииклил- (3)-бензил 1$-äèìåòèëàìèíîýòèë0вьиL эфир.

Аналогично примеру 1 осуществляют реакцию между 100 г и-нортрициклил-(3)-бензилового спирта и 67 г р-диметиламиноэтилхлорида в 700 мл толуола. В качестве конденсирующего средства используют 11,5 г металлического натрия в виде суспензии, т, кип. 108—

112 С (0,04 мм рт. ст.), Выход 90 г (66,3% от теоретического).

X л о р м е т и л а т. Получают аналогично описанному в примере 3. Продукт имеет т. пл.

184 — 187 (; (из смеси спирт — эфир).

И о д м е т и л а т. Получают аналогично описанному в примере 3; т. пл. 93 — 97 С (из смеси ацетон — эфир).

М е т и л с у л ь ф а т. Получают аналогично описанному в примере 3; т. пл. 172 — 174 С (из ацетона).

Пример 5. и-Метилнортрициклил-(3)бензил-Р-днэтилампноэтиловый эфир.

Суспепзгпо 16,5 г амида натрия в 100 мл бензола смешивают при энергичном перемешиванин с 73 г я-метил-и-нортрициклил-(3)бензилового спирта и реакционную смесь нагревают до кипения. К нагретой суспензии медленно прибавляют по каплям раствор диэтиламиноэтилбромида в 500 л л бензола.

Бензольный раствор получают из 112 г р-диэтиламиноэтилбромнда гидробромида добавлением к нему раствора едкого натра, встряхиванием полученной смеси с бензолом и сумкой раствора над сернокислым натрием.

Смесь нагревают 2 «ас при температуре кипения и затем перерабатывают, как описано в примере 1. Продукт имеет т. кип. 130 — 136 С (0,005 мм рт. ст.). Выход 86 г (81,1% от теоретического).

Солянокислая соль имеет т. пл, 121—

123 С (из уксусной кислоты). Бромметилат имеет т. пл. 167 — 168 С (из смеси ацетон— спирт), 375844 где R3 и R4 — низшие алкилы, содержащие

1 — 4 углеродных атомов, или образуют совместно с атомом азота пиперидиновые, морфолиновые или пиролидиновые оcòàòêè, 5 а Кб — водород, метил или этил;

А обозначает также остатки

10!

R5 где R„— низший алкил, содержащий 1 — 4

15 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Предмет изобретения

Способ получения я-нортрициклил- (3)бензиловых эфиров общей формулы

К2

/ 0 — Alk 
30 или их производных где R< — водород, галоген, низший алкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода, трифтор- 35 метильная группа, низший алкоксил, содержащий 1 — 4 атомов углерода;

R2 — водород, алкил с разветвленной или прямой цепью, содержащий 1 — 4 атомов углерода или этинил; 40

Alk — СН,—, — СНа — СН вЂ” группа;

Составитель Л. Иоффе

Техред Т. Ускова

Редактор Л. Герасимова

Корректоры: В. Петрова и А. Николаева

Заказ 1664/20 Изд. № 1359 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, >К-35, Раугпская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 6. 1и-Нортрщиклил- (3)-бензил)р-пиперидинозтиловый эфир.

Суспензию, приготовленную из 27 г порошкообразной гидроокиси калия и 300 лл толуола, смешивают с 47,5 г нортрициклил-(3)-бензилового спирта и полученную смесь нагревают до температуры кипения. Затем в нагретую до температуры кипения смесь прибавляют по каплям 44 г р-пиперидиноэтилхлорида и после этого нагревают реакционную массу в течение 2 час при температуре кипения.

После охлаждения реакционную массу промывают водой, обрабатывают щелочью и подвергают фракционированной перегонке в вакууме..Продукт имеет т. кип. 151 — 153 C.

Выход 3,4 г (46% от теоретического).

Солянокислая соль имеет т. пл. 164—

167 С (из ускусной кислоты), Бромметилат— т. пл, 173 — 185 С (из смеси спирт — эфир) .

Re ! 1 з

А — остаток формулы — СН вЂ” N

,1 где R> и Кз имеют указанные выше значения;

Х вЂ” галоген или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ъ вЂ” Alk — А, где Alk и А имеют вышеуказанные значения, либо А представляет собой остаток — СН вЂ” НА1, à Y означаетгидроксильную группу в том случае, когда Х— галоген, или Y — галоген, когда Х вЂ” гидроксильная группа, с последующей обработкой полученного продукта вторичным амином

Кз формулы HN где Кз и R4 имеют указанR, ное выше значение, и выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании от 50 С до температуры кипения реакционной смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя, например бензола и акцептора кислот, например гидрида натрия.