Способ получения производных азепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

283

К П АТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 11.Ч.1971 (№ 1656558/23-4)

Приоритет 13.Ч.1970 N 7068/70, Швейцария

С 07d 41/08

Комитет по делам нзооретеиий н открытий при Совете Министров

СССР

47.891.2.07. (088.8) Опубликовано 22 Ч.1973. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 6,Ч11.1973

Автор изобретения

Иностранец

)Как Гостели (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА нС ан! !

1Я

Йзобретение относится к области получейия новых производных азепи на, которые могут найти применен|ие в качестве промежуточных продуктов для получения физиологически активных веществ. 5

Из полученных соединений известен лишь

10,11-диметил-5Н-дибенз- (b, f) -азепин, который получают следующим образом.

Бром ируют 5-ацетил-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепин при помощи брома, получая 5-ацетил-10,11-ди- 10 бром-10,11-дигицро-5Н-ди бенз- (b, f) - азепин, Продукт бромирования дает с метилатом натрия 10-метокси-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепин, который бензилируют при помощи бензилхлорида, получая 5-бензил-10-метокси-5Н-дибенз- 15 (Ь, f) -азепин. Полученное бензиловое соединение переводят при помощи разбавленной соляной кислоты в 5-бензил-5,11-дигидро-10Ндибенз-(b,f)-азепин-10-он, который метилируют при помощи амида натрия и метилйодида 20 в 5-бензил-11-метил-5,11-дигидро-10Н-дибенз(Ь, f) -азепин-10-он.

По Гриньяру, воздействуя на полученный кетон метилмагниййодидом, получают 5-бензил-10,11 - диметил-10,11 - дигидро-5Н - дибенз- 25 (b, f) -азепин-10-ол, который в присутствии разбавленной соляной кислоты переходит в

5-бензил-10,11 - диметил-5Н - дибенз- (Ь, f) -азепин при отщеплении воды. Дебензилированием при помощи бромистого водорода получа- 30

1от на1<ойец из полученного соединения !0,11диметил-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепин.

Этот метод не пригоден для получения производных 10,11-диметил-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепина, которые замещены в бензольном ядре, так как при взаимодействии соответствующих

5-ацетил — 10,11-дибром-10,11 - дигидро-5Н-дибенз-(Ь, f)-азепинов с метилатом натрия получаются соответствующие изомерные 5-ацетил10-метокси- и 5-ацетил-11-метокси-5Н-дибенз(Ь, f)-азепины, которые трудно разделять.

10,11-Ди метил- и 5,10,11-триметил-5Н-дибвнз-(Ь, f)-азепин, а также производные таких соединений, которые замещены в бензольном ядре, можно получить в три стадии.

Предлагаемый способ получения производных азепина общей формулы 1 где К вЂ” водород или метилгруппа;

X> — водород, хлор или трифторметнлгруппа;

382283

Х1

О нС С \ з х, 20

3

Х вЂ” водород или, если Х> представляет собой водород, также означает хлор; заключается в том, что соединения общей .формулы 11

5 в которой Х1 и Х имеют вышеуказанное значение, или соответствующие соединения 10-метилакридиния, подвергают взаимодействию с 15 ацетальдегидом, и полученные соединения общей формулы II I!

R в которой К, Х и Х имеют вышеуказанное значение, восстанавливают в соединения общей формулы IV 30 в которой R, Х и Х имеют вышеуказанное значение, и полученные соединения общей формулы IV обрабатывают 70 — 90%-ной серной кислотой. 45

При взаимодействии соединений общей формулы II с ацетальдегидом получают соединения общей формулы III с хорошими выходами. Взаимодействие проводят предпочтительно в кислом растворе в присутствии перекисей 50 и ионов тяжелых металлов. В качестве кислот используют разбавленные, неокисляемые минеральные кислоты, например серную кислоту, и качестве перекисей — например перекись водорода или трет-бутилгидроперекись, а в ка- 55 честве ионов тяжелых металлов — например ионы железа. Температура реакции 0 — 20 С.

Восстановление кетонов общей формулы 111 в соответствующие гидроксисоедииеиия можно провести, например, посредством комплекс- 60 ных гидридов металлов. В качестве комплексных гидридов металлов, которые предпочтительно применяют в растворителе, используют, например литийалюминийгидрид, и в частности иатрийборгидрид. Особенно подходящи- 65 ми растворителями для литийалюминийгидрида являются эфирообразиые жидкости (простой эфир или тетрагидрофураи), а для натрийборгидрида — низшие алкаиолы, например метанол или этанол, смеси низших алканолов или смеси низших алканолов с водой. Если в качестве комплексного гидрида металла применяют литийалюминийгидрид, то температура реакции составляет предпочтительно 0 — б0 и, если применяется патрийборгидрид, 0 — 30 С.

По второму варианту способа соединения общей формулы 111 можно восстанавливать алкоголятом металла в соответствующем спирте или же в углеводороде, например в толуоле или ксилоле, в соответствующем случае в атмосфере азота. Осооенно подходящим восстановителем является алюминийизопропилат.

Взаимодействие проводят предпочтительно при

20 — 85 С.

Далее соединения общей формулы III можно восстанавливать при помощи водорода в растворителе в присутствии катализатора.

В качестве катализаторов пригодны благородные металлы, например, двуокись платины или палладий на носителе, например, палладий на угле, а также сплавы металлов (например никель Ренея). Двуокись платины применяют предпочтительно в ледяной уксусной кислоте или в низшем алканоле, например этаноле, а палладий па угле и никель Ренея— в низшем алканоле, например метаноле или этаноле.

Предпочтительная температура реакции 0—

85 С.

Соединения общей формулы IV переводят в целевой продукт с помощью 70 — 90%-ной серной кислоты при 0 — 50 С.

Пример 1.

Л. 19,3 г 9-метилакридипа растворяют в

120 мл 2 и. серной кислоты при нагревании.

Охлаждают раствор, разбавляют его 120 мл ледяной воды, ставят в ванну льда — хлористого натрия и прибавляют к нему при 9 С 29 мл (0,512 моль) охлажденного до температуры льда ацетальдегида. Температура смеси поднимается до 15 C. Охлаждают ее при перемешивании до 8 С и прибавляют одновременно по каплям охлажденный до 4 С раствор 144 г (0,520 люль) ферросульфат гептагидрата в

480 мл воды, а также б0 мл (0,450 моль) охлажденной до 2 C 75%-ной трет-бутилгидроперекиси. При этом сильно перемешивают реакционный раствор и скорость прибавления по каплям устанавливают такую, чтобы температура в реакционном сосуде составляла 10—

13 С. После прибавления половины обеих реагентов на стенке сосуда образуется корка, которую отделяют. После окончания прибавления по каплям смесь перемешивают в течение

15 мин, причем температура внутри реакционного сосуда понижается до 3 С. Полученную коричневую суспензию экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, его сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Растворяют остаток в 72 мл теплого

382283 абсолютного бензола, раствор охлаждают, фильтруют через колонну, заполненную 52 г силикагеля (крупность зерен 0,05 — 0,2 мм), промывают дополнительно 320 мл абсолютного бензола и элюат бензола сгущают до малого объема. При помощи петролейного эфира осаждают реакционный продукт из бензольного раствора. Полученный чистый метил-(9метилакридан-9-ил) -кетон имеет т. пл. 165—

168 С, выход 16,1 г, 68% от теоретического.

Б. 2,0 г (0,010 моль) 9-метилакридпна растворяют в 12,5 мл 2 н. серной кислоты и 20 мл воды при нагревании. Охлаждают раствор в ледяной ванне до 9 С, прибавляют 3,0 мл (0,053 моль) ацетальдегида, снова охлаждают до 9 С и прибавляют по каплям в течение

10 мин при 7 — 8 С одновременно 6,0 мл (0,060 моль) 30%-ной перекиси водорода и раствор 15,0 г (0,054 моль) ферросульфат гептагидрата в 50 мл воды. Перемешивают еще в течение 5 мин в ледяной ванне и экстрагируют полученную суспензию эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, пока промывная вода не даст отрицательной реакции на йодид калия — крахмал, затем экстракт сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме.

Хроматографируют остаток па колонне, заполненной 30 г силикагеля (крупность зерен

0,05 — 0,2 мм), посредством элюента бензол— гексан (3: 1) . Элюат испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из гексана, после чего получают чистый метил- (9-метилакридап-9-ил)-кетон с т. пл. 157 — 161 С; выход

1,2 г, 49% от теоретического.

В. 23,7 г (0,100 моль) полученного (по п. Л примера 1) кетона растворяют в 300 мл метанола. Раствор охлаждают до 10 С и прибавляют в него при перемешивании в ледяной ванне в течение 10 мин по порциям 3,5 г (0,091 моль) натрийборгидрида. Смесь перемешивают в течение 1 час при 5 С, затем реакционный раствор сгущают в вакууме до веса 70 г. Прибавление 6,6 мл воды и нескольких затравочных кристаллов после охла>кдения в ледяной ванне вызывают начало кристаллизации. Далее суспензию охлаждают льдом, прибавляют медленно 100 мл воды и оставляют стоять в течение 1 час при 0 С.

После этого отсасывают на нутче полученный сырой продукт, промывают его водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме над гидроокисью калия. Сухие кристаллы перекристаллизовывают из метиленхлорида — гексана.

Полученный чистый а,9-диметил-9-акриданметанол плавится при 151 †1 С с разло>кением; выход 23 г, 96,1О от теоретического.

Г. В охлажденную до комнатной температуры смесь 20 г льда и 200 мл концентрированной серной кислоты вносят в течение 15 мин при сильном перемешивании 23,9г (0,100 моль) полученного (по п. В примера 1) гидроксисоединения. Гидроксисоединение медленно растворяется с образованием раствора красного цвета, раствор нагревают до 30 С. Через

90 мин после начала прибавления получают

65 прозрачный раствор, который перемешивают еще в течение 45 мин. После этого вливают раствор в смесь 800 " льда, 1 л воды и 500 мл метиленхлорпда. Выделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу метиленхлоридом. Объединенные растворы метиленхлорпда промывают водой, их сушат над сульфатом натрия н испаряют в ьакууме. Растворяют остаток в 200 мл абсолютного бензола и прибавляют оензольный раствор к 100 г ell.titêëгеля (крупность зерен 0.05 — 0,2 мм) . Лдсорбент отсасывают на путче, по порциям промывают 100 мл бензола и фильтрат испаряют в вакууме. Остаток вводят в гексан, раствор кипятят, затем охлаждают до 0 С, после чего выкристаллизовывается чистый 10,11-диметнл5Н-дибенз-(b, f)-азегшн с т. пл. 130 — 131 С: выход 20,7 г, 94% от теоретического.

Пример 2.

A. 10.0 г (0,038 моль) 3-трифторметил-9-метилакридина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 150 мл 0,05 н. серной кислоты. Раствор охлаждают до 10 С, прибавляют

11 мл (0,195 моль) ацетальдегида и опять охлаждают до 10 С в ванне льда — хлористого натрия. После этого прибавляют при перемсшнвании в течение 20 мин одновременно раствор 55 г (0,198 мо.tb) ферросульфат гептаги,qрата в 180 мл воды н 23 мл (0,175 моль)

75%-пой третичной бутплгидроперекисп из отдельных капельных воронок.. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час прп комнатной температуре, разбавляют 1 л волы il экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают до нейтральной реакции водой, 10%ным раствором карбоната натрия и водой. его сушат над сульфатом магния и испаряют и вакууме. Остаток вводят в абсолютный оензол, раствор фильтруют через колонку, заполненную 140 г снлпкагеля (крупность зерен 0,05—

0,2 мм) и дополнительно промывают абсолютным бензолом. ч>ильтрат испаряют в вакуi мс и остаток перекрпсталлизовывают из гексана.

Получают желтоватый метил- (3-трифтор-метил-9-метилакридан-9-ил)-кетон с т. пл. 125—

126 С; выход 7,0 г, 51% от теоретического.

Б. 5,0 г (0,016 люль) полученного (по и. Л примера 2) кетова растворяют в 50 мл метанола. К раствору прибавляют 0.760 г (0,020 люль) натрийборгидрида и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно испаряют в вакууме н остаток вводят в 100 мл метнленхлорида. К раствору метиленхлорпда дооавляют небольшое количество безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Получают 5,12 г сырого 3-трифторметил-R,9-днметил-9-акриданметано, IB, а его перерабатывают далее как сырой продукт.

5,00 г (0,016 моль) полученного гидрокспсоединения прибавляют к 50 мл охлажденной смеси. состоящей пз концентрированной серпой кислоты и воды, взятых в объемном отношении 10: 1. Полученную суспензню перемешивают в течение 30 спин. Полученньш растьор

382283 красного цвета перемешивают еще в течение

30 мин и вливают в смесь, состоящую из

130 мл 50 /0-ной гидроокиси калия и 800 г льда. Полученную суспензию разбавляют для растворения осажденного сульфата калия.

Раствор экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают водой, сушат и ад сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в горячем гексане, горячий раствор очищают активным углем, суспензию фильтруют. Фильтрат сгущают, выкристаллизовывается З-трифторметил-10,11-диметил-5Н-дибенз-(b, f)-азепин с т. пл. 153 — 155 С; выход

3,07 г, 65 /0 от теоретического.

Пример 3.

А, 20 г (0,088 моль) мелко размельченного

3-хлор-5Н-дибенз- (b, f) -азепина кипятят в

600 мл 48 /0-ной бромистоводородной кислоты в течение 90 мин в сосуде с обратным холодильником. После этого реакционную смесь охлаждают льдом, причем часть полученного

3-хлор-9-метилакридингидробромида осаждается. Прибавляют при охлаждении льдом к полученной суспензии по порциям 450 мл концентрированного раствора аммиака и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и экстрагируют 300 мл 1 н. серной кислоты. Если сырой, продукт осаждается в виде сульфата, то его опять растворяют прибавлением воды.

Эфирный раствор трижды промывают водой, промывную воду объединяют с кислым экстрактом. Водный кислый раствор обрабатывают активным углем, фильтруют и светложелтый фильтрат доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного аммиака.

Осажденное основание вводят в эфир. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток вводят в горячий гексан, раствор гексана очищают активным углем, фильтруют, раствор сгущают. При этом выкристаллизовывается

3-хлор-9-метилакридин с т. пл. 117 — 118 С; выход 17,33 г, 86 /0 от теоретического.

Б. Из 22,7 г (0,100 моль) производного акридина, полученного (по п, А примера 1), получают 16,03 г (61 от теоретического) метил- (3-хлор-9 - метилакридан-9-ил) - кетона с т. пл. 116 — 118 С (из эфира — гексана).

Восстанавливают 27,4 г (0,100 моль) этого кетона, полученного (по п. В примера 1), 19,1 г (0,500 моль) натрийборгидрида в 550 мл метанола, получая 27,5 г сырого З-хлор-а,9диметил-9-акриданметанола.

В, 2,74 г (0,100 моль) полученного (по п. Б примера 3) гидроксисоединения подвергают взаимодействию (аналогично примеру 1 п. Г) с 200 мл концентрированной серной кислоты, смешанной с водой в объемном соотношении

10: 1. Полученный в количестве 29,0 г сырой продукт растворяют в абсолютном бензоле и для очистки прибавляют его к 55 г силикагеля, промывают смесью абсолютного бензола и сложного этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении 10: 1. Фильтрат испаря5

8 ют в вакууме, остаток кристаллизуют пз эфира — гексана, после чего получают 22,8 г чистого З-хлор-10,11-диметил-5Н-дибенз- (Ь, f)азепина с т. пл. 137 — 139 С; выход 89 /0 от теоретического.

Пример 4.

А. 22,8 г (0,100 моль) 2-хлор-9-метилакридина подвергают взаимодействию (аналогично примеру 1 п. А) в 35 мл 2 н. серной кислоты и 65 м г ледяной воды с 7,2 мл (0,128 мо 1ь) ацетальдегида, 15 мл (0,114 моль) 750/, -ной третичной бутилгидроперекиси и 36 г (0,130 моль) ферросульфат гептагидрата, растворенного в 120 мл воды, получая 13,20 г метил-(2-хлор-9-метнлакридан-9-ил)-кетона с т. пл. 134 — 135 С (из эфира — гексана), выход

51 /0 от теоретического, рассчитан на 21,8 г прореагировавшего исходного продукта.

Б. 3,11 г (0,114 моль) полученного (по п. А примера 4) кетона восстанавливают (аналогично примеру 2 п. Б) с 0,50 г (0,013 моль) натрийборгидрида в 40 мл метанола при охлаждении льдом. Получают 3,18 г сырого

2-хлор-а,9-диметил-9-акриданметанола, который, если его не сразу употребляют дальше, надо хранить при 0 С.

В. 15,1 г (0,055 люль) полученного гидроксисоединения перемешивают в 300 мл раствора концентрированной серной кислоты, смешанной с водой в объемном соотношении 10: 3 при комнатной температуре до получения раствора. После этого реакционную смесь перемешивают еще в течен ие 30 мин при той же температуре. Затем при перемешивании ее вносят в смесь 700 мл 500/0-ного раствора гидроокиси калия и 2 кг льда. Полученную суспензию разбавляют водой для растворения осажденного сульфата калия, раствор экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфира — гексана и получают 11,47 г

2-хлор-10,11 - диметил 5Н-дибенз- (Ь, f) -азепина с т. пл. 137 — 138 С, выход 810/0 от теоретического.

Пример 5.

А. 4,70 г (0,019 толь) 9,10-диметилакридннхлорида растворяют в 110 мл воды. К раствору прибавляют при охлаждении льдом и перемешивании по очереди 32,0 г (0,115 моль) ферросульфат гептагидрата, 6,0 моль (0,106 моль) ацетальдегида и 12,0 мл (0,100 моль) 75 /,-ной третичной бутилгидроперекиси. После этого перемешивают реакционную смесь в течение 20 мин в ледяной ванне и экстрагируют ее эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток, растворенный в смеси гексана и бензола (3: 1) вводят в колонну, заполненную 120 г силикагеля (крупность зерен 0.05 — 0,2 мм) и хпоматографируют по методу элюирования. Фракции гексана — оензола (3: 1) и гексана — бензола (1: 1) дают после испарения и перекристаллизации из небольшого количества гексана 2,22 г ме382283

10

Ъ

0Н Н б 4< - — CH г

Предмет изобретения

Способ получения производных азепина оо- 40 щейг формулы 1

Составитель С. Дашкевич

Редактор Т. Девятко Техред Л. Богданова Корректоры: Е. Михеева и H. Аук

Заказ 1832/13 Изд. ¹ 1530 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ 1(омитета по делам изобретений и откоытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2 тил-(9,10-диметилакридан-9-ил)-кетон с т. пл.

99 С; выход 46% от теоретического.

Б. 2,01 г (0,008 моль) полученного (по п. Л примера 5) кетона восстанавливают (аналогично примеру 2 п. Б) в 30 мл этанола и

1 мл метанола при помощи 630 мг (0,016 моль) натрийборгидрида при 15 C. Полученный продукт полностью кристаллизуется при настаивании гексаном, его отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из гексана. Получают

1,94 г а,9,10-триметил-9-акриданметанол с т. пл. 108 С (из гексана); выход 96% от теоретического. 530 мг (0,002 моль) полученного (по п. Б примера 5) оксисоединения добавляют при перемешивании к охлажденной прн комнатной температуре смеси из 0,50 11 г воды и 5,0 мл 96%-ной серной кислоты, образуюшуюся суспензию перемешивают дальше в течение 1 час при комнатной температуре. Г1о окончании реакции суспензия превращается в прозрачный раствор. Этот раствор вливают в смесь 20 г льда и 50 лгл метиленхлорида.

Смесь разбавляют водой, взбалтывают и отделяют органическую фазу. Раствор метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Осадок вводят в

10 мл абсолютного бензола, бензольный раствор смешивают с 1 Г силикагеля. Силикагель отфильтровывают, промывают абсолютным бензолом, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества гексана, получают 5,10,11-триметил-5Н-дибенз-(b, f)-азепин с т. пл. 113 С; выход 314 яг, 61 % от теоретического. где R — водород нли метнлгруппа;

Х1 — водород, хлор нли трнфторметнлгруппа;

Хз — водород, или, если Хт означает во5 дород, также «лор, отличающийся тем, что соединения общей формулы II

15 где Х, и Х. имеют вышеуказанное значение, или соответствующие соединения 10-метилакридиння, подвергают взаимодействию с ацетальдегндом, полученные при этом соеди20 нечия общей формулы III

О

Н С С СН5 з с

30 где R, Хг н X имеют вышеуказанное значение, восстанавливают в соедине1гия общей формулы IV

45 в которой R. X н X имеют указанное под формулой 1 значение, и полученные соедпнення обшей формулы IV подвергают перегруппировке с помощью 70 — 90%-ной серной кислоты, с последующим выделением целевого

50 продукта известными приемами.