Патент ссср 384232

 

союз советски» 0 Евз я С A, H я я

Республик

Н IlkTEHTY

Зависимый от патента №

Заявлено 25.VI.1969 (№ 1340776/23-4)

Приоритет 27Х1.1968, № 156898, Франция

М. Кл. С 07Ë 93,, 08

С 074 27/08

С 07с1 99,02

Государственный комитет

Совета Миниотров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.869.07(088.8) Опубликовано 23,V.1973. Ьюллетень № 24

Дата опублико ва ния описания 22.XI.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Эймес (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ Й ОЛ УЧ ЕНИ Я ТР БОИ ЗОМЕРА у-ЛА КТАМА 2" (аКАРБОКСИ-а ТРИТИЛАМИ НОМЕТИЛ)-5-АМИ НОМЕТИЛ-2,3ДИГИДРО-1 3-ТИАЗИH-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

«Р«

Йзобретение относится к новому способу получения производных цефалоспорина, являющегося частью полного синтеза важных ле. карственных веществ 7-аминоцефалоспорииов. Полученный при этом треоизомер в литературе не описан и предвосхищает цефалоспориновую структуру природного происхождения.

Описывается способ получения треоизоме ра у-лактама 2- (а-карбокси-а-тритиламинометил)-5 - аминометил-2,3-дигидро - 1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты, заключающийся в том, что эритроизомер соединения общей формулы тде R — водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, подвергают изомеризации действием щелочного агента, например гидроокисью лития. Процесс желательно проводить в среде органического растворителя при темперагурс около 10 С. Продуктй вЫделяют известным способом.

Пример 1. у-Лактам 2-(а-карбокси-атритиламнно-метил)-5 - аминометил-2,3 - дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты, 1. у-Л актам 2- (а-карбокси-а-аминометил)5-ампнометил-2,3 - дигпдро-1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты. К 12,88 г смеси изомеров трео и эритро, хлоргидрата у-лактама 2-(а10 трет-бутоксикарбониламинометил)-5 — аминометил-2,3 - дигидро-1,3-тиазнн-4 - карбоновой кислоты добавляют в 320 слР нитрометана, который насыщсн газообразным хлористым водородом и охлажден смесью льда с метанолом. В образовавшуюся суспензию пропускают газообразный хлористый водород в течение 50 лшн, а затем отгоняют хлористый водород в вакууме, II. у-Лактам 2-(а-карбокси-а-тритиламинометил) -5-аминометил-2,3-дигидро-1,3 - тиазин4-карбоновой кислоты. В полученную смесь пропускают азот, охлаждают на бане с ледяной водой и добавляют 28 слз триэтиламина и 24 г хлористого тритила в 80 слР хлористого метилена. Выдерживают в азоте при комнатной температуре в течение одной ночи и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в смеси 200 слез метанола и 200 слР

384232

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Техред T. Курилко

Редактор Л. Герасимова

Корректоры: В. Брыксина и Л. Новожилова

Заказ 3022 4 Изд. № 1751 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 0К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, IIp. Сапунова, 2 хлорйстого метилена и прибавляют 16 смз уксусной кислоты. Концентрируют до половины, перемешивают в гсчение получаса при комнатной температуре, фильтруют под разрежением, сушат и получают 7,161 г (38% ) тритилированного продукта в виде изомера трео.

Выделение изомера эритро. Полученный выше маточный раствор обрабатывают активированным утлем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме на водяной бане. Остаток в виде масла растворяют в 200 с.из эфира, прикапывают 20 с,из воды и перемешивают в атмосфере азота в течение 4 «ас при комнатной температуре. Фильтруют под разрежением, промывают эфиром, затем водой и получают 8,368 г тритилированного продукта, форма эритро, содержащая немного изомера трео, Изомеризация формы эритро в форму трео.

Суспендируют 8,368 г тритилированного производного (форма эритро) в 170 смз метанола, охлаждают до 10 С, прибавляют 11,8 сиз водного гидрата окиси лития 3,4 н. и выдерживают в течение 3 мин при комнатной температуре. Затем прибавляют уксусной кислоты (около 2,5 г.нз) до получения слегка кислого рН, потом нагревают на бане при 60 С в течение 1О мин. Фильтруют под разрежением, промывают метанолом и собирают

4,728 г тритилированного производного (форма трео).

С другой стороны, маточный раствор обрабатывают ак1ивирован IbIM углем; нерастворимую часть промывают метанолом, прибавляют к фильтрату и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворят в 10 смз эфира, прибавляют 1 с нз уксусной кислоты и 1 смз воды. Оставляют на 2 час при комнатной температуре, фильтруют под разрежением и получают 1,673 г тритилированного производного (форма эритро), которые изомеризуют, как описано выше, для получения 0,887 г производного в виде треоизомера.

Очистка изомера трео. Соединяют разные количества полученного изомера трео, (12,77 г), прибавляют 10 слз метанола и нагревают с обратным холодильником. Фильтруют, сушат после промывания эфиром и получают 12,13 г (95%) продукта, который может быть применен для продолжения синтеза.

Продукт имеет вид бесцветных кристаллов, плавящихся с разложением при температуре около 240 С (тогда как изомер эритро плаl0 вится с разложением при около 220 С).

Он растворим в водном спирте, малорастворим в диметилформамиде и диметилсульфоксиде, нерастворим в органических, гидрофобных растворителях.

15 Вычислено, %: С 68,77; N 8,91; $6,80;

Н 5,35.

СгтНгзКг$0з (мол. вес 471,55) .

Найдено, %: С 69,00; N 8,6; S 7,1; Н 5,3.

1. Способ получения треоизомера Т-лактама

2- (сс-карбокси-сс - тритиламинометил) -5-ами25 нометил-2,3 - дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоновой кислоты, отличающийся тем, что эритроизомер соединения общей формулы

1с,н,,j,аи- кс-1 !

НМ

Н00С

35 где R — водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, подвергают обработке щелочным агентом, например гидроокисью лития, с последую40 щим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре около 10 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 45 что процесс ведут в среде органического растворителя.