Патент ссср 391778
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К hAfEHTУ
39I778
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 11.11.1966 (№ 1054780/1430164/23-4)
Приоритет—
Опубликовано 25Х11.1973. Бюллетень ¹ 31
Дата опубликования описания 9.XI.1973
М. Кл. С 07d 93/12
Государственный намитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и атнрытнй
УДК 547.789.6.07 (088.8) Авторы изобретения
Иностранцы
Яни Ренц, Жан-Пьер Буркэн, Ханс Винклер, Пьер Ганьо, Симон Гульдиманн, Лео Рюеш и Густав Шварб (Швейцария) Заявитель
Иностранная фирма
«Сандос АГ» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО-БЕНЗОТИАЗИНОВЪ|Х
ПРОИЗВОДНЫХ
1 2 сте с атомом азота образуют пипаридияовый оста ток, замещенный в,положении 4 гидроксильной группой,,или липеразиновый остаток,,замещен ный у второго атома азота ал5 кильной группой с 1 — 4 атомами углерода или
2-окс иэтилыной группой, а также их солей, при взаимодействии соединений оощей формулы 2:
15
20 где На1 — хлор,или бром, а все остальные обозначения соогветсгвуют вышеназванным, с аии нами общей формулы HNRqR6, где Р6 и R6 имеют вышеуказанные з начения, Эту реакцию проводят IB присугсTBIHH щелочного агента в инертном органическом растворителе, например в суспензии карбоната щелочного металла в ароматичееком углеводороде.
Полученные соединения общей формулы 1 являются при комнатной температуре вязкиИзобретение относится .к области получения новых гетероци кли ческих соединений с двуьмя гетероатомами — азотом и серой, которые обладают высокой физиологической активностью. Получение указанных соединений основа но на извесгной реапсции галоидуглеводородо в с вгор ичными аминами.
Предложен способ получения, соединения общей формулы 1:
Н С 866!
Н вЂ” С вЂ” В.
H — С-В,! l 6 6 в которой R — водород, хлор, б ром, алко кои-, асакил мер к а иго-, анкил сул ьф о и ил-, ал килсульфинилгруппа с 1 — 4 атомами углерода, алифатичеокая аоцильная группа с
2 — 4 атомами углерода, трифторметильная или циа нгруппа; R, Кз и R4 — водород или метильная группа; Рз и R6 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или вмеI
Н вЂ” С вЂ” В6
Н вЂ” С R6!
Н вЂ” С вЂ” н6
На1
391778.1
55
65 ми ил|и ириеталлвчеокими основаниями, которые при обработке неарга ничеоки ми или органическими кислотами об разуют кристаллизующнеся при комнатной температуре соли.
Полученные тиено-бензотиазино вые производные физиологическая а ктивны и могут найти приме некие в медицинской практике.
iH р и м е р. 6-хлор-4-(2-метил-3-(оки — пиперидил-1-) - пропил-1)-4Н-тиено (2,34) (1,4) бензотиази|н. а) (2 - нитро - тиенил-3) -2-а мино-4-хлорфенил-сульфид. В раствор, содержащий 192 г
2-амино-4-хлортиофенола (т. пл. 44 — 46 ), 48,2 г гидроокиеи натрия в 900 мл метанола,,при 60,порциям и добавляют 250 г 3-бром-2нил ро-тиофена (т.,пл. 81 — 83 ) и затем в течение /2 час поддерживают температуру 60 .
Реаяциэнную смесь охлаждают, фильтруют н сушат. После двух разовой перекристаллизации .из трехкрапного ра створа уксусного эфира,получают чистый (2 нитро-тиеяил-3) -2aMiHHo-4-хлорфенил-сульфид с т. пл. 165—
167 . б) (2-нигро-тиенил-3-) -2-ацетамидо-4-хлорфенилсульфид. В кипящий раствор, содержащнй 267 г (2-нитро-тиенил-3)-2-амипо-4-хлорфенилсульфида в 800 мл толуола, в течение
5 мин по ка плям добавляют 192 г ацетангидрида и затем;кипятят еще 1 час; после достаточного охлаждения реакционную смесь фильтруют,и промывают толуолом. После кристаллизациями из десятикратной смеси ацетона получают чистый (2-нитро-тиеннл-3) -2ацетамидо-4-хло|рфенил-,сулыфид с т. пл. 178—
181 С. в) 6-хлор-4Н-тиено (2,3-b) (1,4) бензотиазин.
Смесь, содержа|щую 96,5 г (2-inmpo-тиеннл-3)2-ацетамидо-4-хлорфенилсульфида, 85 г,мел.козернистого inopoiIniI После isbIinalpHBBHiH5I эфир ного экст ра|хта перекристаллизовывают остаток выпаривания 4 раза из хлороформа и 1 ipaa — из циклогексана. Полученный чистый 6-хлор-4Н-тиено (2,3-b) (1,4) бензотиазын имеет т. пл. 167— 170 . г) 6-хлор-4-(2-метил-3-хлорпро п ил-1 - 41Тт1 1 тиено (2,3-b) (1,4) бензотиази1н. 100 г б- iJIop4Н-тиено (2,3-b) (1,4) бензотиазина, 19,6 г мелкозернистого парошкообра зного амида наприя и 500 мл абсолютного толуол а нагревают при помешивании в течение 1 час при температуре масляной ба ни 150 до флепмы кипения. Затем внутреннюю температуру охлаждают на 50,и в течение 1 час доба!вляют по каплям ра спвор 89,5 г 2-метил-1-хлор-3-бромпропана в 100 мл абсолютного толуола. После этого реакцио1нную смесь напревают в течение 40 / час в масляной ба не при 120 — 145,и затем охлаждают; после промывания 3 раза (каждый раз — 100 мл воды) еонденсируют в водоспруйном ва кууме при температуре масляной бани 90 . Получен|ный,выпа рива нием сырой 6-хлор-4- (2-метил-3-xJIopinpoinHJI - 1) - 4Нтиено (2,3-b) (1,4) бензотиази н применяют в дальнейшем процессе. д) 6-хлор-4-2-ме тил - 3-:(4-окси-пи перидил1)-пропил -4Н - тиено (2,3-b) (1,4),бензотиазин. Смесь, содержащую 103 г icbIpoI o 6-хлор-4(2-метил-3-хлорпрап ил-1) -4Н-тиено (2,3-b) (1,4) бензотиази|на, 63,0 г 4-гидрокси-пиперидина, 64,7 г мелкозернистого пороцпкообразного карбоната калия,и 500 мл исилола, нагревают при помешивании в течение 20 час при тем пературе масляной бани 180 до флегмы .HHineния. После охлаждения реакционную смесь промывают 400 мл воды и экстрагируют 700 мл 15%-IHOH водной BHtHIHOH кислоты. Промывают экстракт винной кислоты 2 раза (каждый раз — 100 мл бензола) IH проводят реакцию щелочного замещения, доба вляя fs раствор 175 мл концентрированного едкого натра. Выпавшее в осадок маслянистое основание берут вместе с 400 мл бензола, слой бензола промывают 2 раза (каждый раз — 75 мл воды), выпаривают и остаток выпаривания дистилли руют в высоком вакууме; ула(вливают главную фракцию, перегоняемую при давлен ии 0,04 мм рт. ст. и 225 — 232 . Для приготовления малеината при кипении растворяют 10,7 г дистиллята .и 3,3 г малеиновой соли в 65 мл абсолютного этанола и затем охлаждают. После кристаллизации из 50 мл абсолютного эта иола;получают частый б-хлор-4(2-метил-3- (4-оксипиперидил-1) -прапил-1 (-4Нтиено-2,3-b)(1,4) бензотиавин-малеи нат с т. пл. 137 — 140 . Предмет изобретения Способ получения тнено-бензотиазиновых производных общей формулы 1: где Ri — водород, хлор, бром, алкокси-, алнилмер капто-, алкилсульфонил-, алкилсульфинилгруппа с 1 — 4 атомами углерода, трифторметил- или цианпруппа; R>, R3 и R4 — водород или метильная npynina; R5 è Ri; — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или вместе с атомами азота образуют пиперидиновый остаток, за1мещен ный в положении 4 гидроксильной,группой, или пиперазиновый оста391778 второго атома азота ал1 — 4 атомами углерода группой, а также их сотем, что соединения ооГ0 Составитель И. Гудкова Техред Л. Богданова Корректоры А. Дзесова и Е. Сапунова Редактор А. Батыгин Заказ 608/2020 Изд. № 869 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» ток, замещенный у килыной труп пой с ил и 2-оксиэтильной лей, отличающийся щей формулы 2: Н вЂ” С вЂ” R2 Н вЂ” С вЂ” R H — "— R4 Hal где На1 — хлор или 6ром, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, вводят BO взаимодействие с амином общей формулы НЯЙЛе, где Дв u Re имеют выше5 указанные значения, в присутствии средства, связывающего хлористый или бромистый водород с последующим выделением целевого продукта и звеспным опособом в .виде основания или соли.