Патент ссср 406354

 

Социалистических изоьгЕтен иЯ к flkf EHYY

Зашгспмый от патента №вЂ”

М. Кл. С 076 41 08

Заявлено 18,1.1968 (№ 1212231 23-4) Гасударственный камитет

Совета Министров СССР на делам изобретений и открытий

Приоритет 18.1.1967, № 91646, Франция

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень М 45

Дата опубликования описания 15.1,1974 ДК о47.891.2.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Клемен Луи Фуше и Клод Жорж Александр Гереми (Фрапция1

Иностранная фирма

«Рона-Пуленк A. О.» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗАЗЕПИНА

М-CОR Z

Н.1

Ю вЂ” Снвке

25

Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной реакции восстаи овления карбонильной группы алюмогилрндом лития применительно к производным дибензазе пина, дало возможность получить новые соединения — алкпламинолибензазепи10 ны, обладающие высокой биологической акт и вн остью.

Преллагаемый способ получения производных дибензазепипа общей формулы

15 где Rf:B Ry — одинаковые или различные и представляют iBодорол или алкил заключается в том, что соединение общеи формулы

ЗО гле R, и R. имеют вышеуказанные значения восстанавливают алюмогидрилом лития в среде эфира при температуре кипения послелвего с последующим вылелением целевого пролукта известным способом.

Пример 1. В суспензию пз 1,1 г лвойпого пидрида алюминия и лития и 180 с,яз безводного эфира приоавляют в течение 2 .иин неболь1пими порциями 2,2 г 5-метил-10-форм а мил-10,11-лигилро (b, f) либензазепина.

После этого приготовлеш|ую реакционную смесь кипятят 5 час с использованием обратного хололнльника. По окончании этой операции суспензию охлаждают ло температуры

5 С. Далее гилролпзуктт 20 яик послеловательным введением 1,3 с,я дистиллированной волы, 0,95 с.н 5 н. водного раствора елкого патра и дополнительным ввелепием 4,3 с.я дистиллированной воды. После перемешнвания в течение 1 час при комнатной температуре образуется Oc330f<, который отлеляют и

406354 отжимают. После этого указанный осадок три ,раза промывают кипящим хлористым метиленом, общее количество которого составляет

120 с,я . Из полученного фильтрата отгоняют растворитель, а остаток растворяют в 250 ся" эфира. Приготовленный таким образом эфирный раствор три раза экстрагируют водным раствором метансульфокислоты (2 ц.), общее количество которого 150 с.я . Собранные вместе кислотные вытяжки подщелачивают путем введения при охлажденни 40 ся,водного раствора (10 н.) едкого натра. После высаливания полученное масло экстрагируют три раза эфиром, общее количество которого 300 слР, Затем собранные вместе эфирные вытяжки дважды промывают,днстиллированной водой, общее количество, которой 200 сяз, после чего уломянутые вытяжки сушат безводным сульфатом натрия. Далее отгоняют растворитель и к растворенному в 10 с.яз изопропанола остатку (2 г) добавляют 2 см раствора безводной хлористоводородной кислоты в безводном эфире (содержит 4 моль указанной кислоты на 1 л раствора). После выдержки в течение 1 час при охлаждении (температура 3 С) выпадают кристаллы, которые затем отжимаются, промываются охлажденной смесью 4 слз изопропанола и 3 слР безводного эфира и сушатся при пониженном давлении (11 лл рт. ст.) . По окопчапии процесса получают 1,9 г хлоргидрата 5-метил-10-метиламин-10,11-дигидро (b, f) дибензазепина, температура плавления которого 238 — 240 C.

Используемый в,качестве исходного соединения 5 - метил-10 - формамид-10,И-дигидро (b, f) дибензазепин может быть приготовлен в соответствии с нижеследующим способом.

При получении 2 г 5-метил-;10.формамид-!

0,11-дигидро (Ь, f) дибензазепина в качестве исходных соединений используют 2,25 г

5-метил-10-амин-10,! I-дигидро (b, f),äèîåèçàзепина и 14,8 г этилового эфира муравьиной кислоты, смесь которых 2 час нагревают в автоклаве при 80 С. В результате получают вышеуказанный продукт, температура плавления которого 142 С.

Пример 2. В ходе проведения описываемого процесса в суспензию, приготовленную с использованием 6,35 г двойного гидрида алюминия и лития и 700 сл безводного эфира, вводят 14,9 г 5-метил- 10-ацетиламин10,11-дигидро (b, f) дибензазепина в течение

2 мин. Реакционную смесь нагревают 5 час с использованием обратного холодильника.

По окончании операции полученная суспензия охлаждается до 5 С, после чего проводят реакцию гидролиза добавлением вначале 7,3 с.я дистиллированной воды, затем 5,45 смз 5 и. водного раствора едкого патра и, наконец, введением 25 с.и дистиллированной воды.

После перемешивания в течение 1 час прп температуре 20 С выпавший осадок отделяют, отжимают и промывают двумя порциями хлористого метилена, нагретого,до температуры кипения, общее количество которого 100 сл .

l5

Полученный фильтрат экстрагируют тремя порциями 2 н. водного раствора метансульфо кислоты, общее количество которой составляет 90 смз. Собранные вместе воднокислотные вытяжки промывают 40 с.яз эфира, после чего их подщелачивают введением 18 см 10 н. водного раствора едкого натра. Высоленное таким образом масло экстрагируют двумя порциями эфира, общее количество которого

100 см . Полученные и собранные вместе эфирные вытяжки вначале промывают тремя порциями дистиллированной воды, общее количество которой 120 см, после чето сушат безводным карбонатом калия. Затем указанные вытяжки освобождают отгонкой от растворителя. Полученный остаток (12,4 г) подвергают очистке, путем кристаллизации в этанолфумарате (14 г), т. пл. в пределах 135—

138 С,и вновь обрабатывают основанием. Очищенный продукт (7,9 г) .растворяют в 30 с.я безводного эфира. Далее притотовленный таким образом раствор обрабатывают при температуре 3 С с помощью 16,1 сл 1,94 н. раствора метансульфокислоты,в эт иловом спирте. После охлаждения до 3 С и выдержке при указанной температуре в течение 2 час выпадавшие в ходе проведения операции кри,сталлы отделяют, отжимают,и промывают двумя порциями безводного эфира, общее количество которого составляет 20 см . По завершении описанной операции кристаллы подвергают сушке при пониженном давлении (20 л,я рт. ст). В результате получают 10,2г мета нсульфоната 5-метил-10-этиламин-l0,11дигидро (b, f) дибензазепина, температура пл а вл ения ко тор ого 196 С. Применяемый в качестве исходного соединения 5-метил- !О-ацетиламин-10,11-дигидро (b, j) дибензазепин может быть приготовлен в ходе проведения процесса следующим образомм.

Притотовляют 41,4 г 5-,метил-10-ацетиламин-10,11-дигидро (b, f) дибензазепина (r. пл. 187 С) взаимодействием уксусного ангидрида с 36 г 5-метил-10-амин-!0,1 l-,дигидро (b, f) дибензазепина, причем реакцию проводят в среде пиридина.

П р и и е р 3. В ходе проведения описываемого эксперимента к суспензии, приготовленной с использованием 3,4 г двойного гидрида лития и алюминия и 160 сл безводного эфира, в течение 7 яин при температуре 20 С добавляют раствор 8,9 г 5-метил-10- (N-ацетил-Х-этиламин) -10,! l-дигидро (b, f) дибензазепина в 40 слР безводного эфира. По окончании,реакционную смесь нагревают 5 час с применением обратного холодильника, после чего охлаждают до температуры 5 С и проводят реакцию гидролиза добавлением вначале

3,9 слР дистиллированной воды, затем 2,9 с.я водного раствора едкого патра (5 н.) и, нако,нец, дополнительным введением 13,2 смз дистиллированной воды. По окончании перемешивания, которое производят 1 час при комнатной тем(пературе, выпавший осадок отделяют, 406354 отжимают и промывают двумя порциями нагретого до температуры кипения хлористого метилена, общее количество которого 70 с,яз.

Из полученного таким образом фильтрата испарением удаляют растворитель, причем отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 ям рт. ст.). Полученный остаточек (8,5 г) растворяют в 30 смз эфира. Приготовленный раствор в эфире подвергают экстрагированию двумя порциями 2 н. охлажденного водного 10 раствора метансульфокислоты. общее количество которой 70 слР. Полученные волнокислотные вытяжки, собранные вместе, подщелачнвают путем введения при температуре 3 С

18 с,я 10 н. водного раствора елкого натра.

Полученное после высаливания масло далее экстрагируют тремя порциями эфира, общий расход которого 130 с.яз, затем собранные вместе вытяжки промывают, двумя порциями дистиллированной воды, общий раскол которой составляет 200 см . По завершении операции промывки вытяжки сушат безводным сульфатом магния с последующим удалением путем испарения растворителя, Полученный остаток (8,1 г) растворяют в 20 сл нагретого до температуры кипения петролейного эфира. После охлаждения до температуры — 20 С выпавшие кристаллы отделяют, отжимают и промывают

10 с.яз охлажденного ло температуры — 20 С петролейного эфира. По завершении вышеуказанной операции кристаллы сушат при пониженном давлении (20 ял рт. ст.). В результате получают 6,7 г 5-метил-10-дпэтиламин10,11-дигидро (b, f) дибензазепина, температура плавления которого 70 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 5-метил-10- (Х-ацетил-Х-этил амин) -10,11дигидро (b, f) дибензазепин может быть приготовлен следующим образом.

Приготовляют 8,9 г 5-метил-10- (N-ацетилN-этиламин) -10,11-дигидро (о, /),либензазепина (маслообразный неочищенный продукт) в ходе проведения процесса взаимодействия уксусного ангидрида с 8,4 г 5-метил-10-этилампн10,11-дигидро (К f) либензазепина. Процесс проводят в среде пиридина.

Пример 4. В холе проведения описываемого эксперимента к суопензин, приготовленной с использованием 4,1 г двойного гидрцда лития и алюминия и 200 сиР безводного эфира, в течение 10 чин при 20 С добавляют раствор 10 г 5-,метил- 10- (N-формил - N - этиламин) -10,11-дигидро (b, f) дибензазепина в

200 см безводного эфира. По окончании реакционную смесь нагревают 4 час с применением

55 обратного холодильника. После чего охлаждают до 5 С и проводят реакцию гидролиза добавлением вначале 4,8 ся .дистиллированной воды, затем 3,5 с.я 5 н. водного раство60 ра едкого натра и, наконец, до полннтельным введением 15,8 с.я дистиллированной воды. По завершении перемешивания, которое производят 15 чин при температуре 5 С, выпавший осадок отделяют, отжимают н промывают двумя порциями нагретого до температуры кипения хлористого метнлена, общее количество которого 200 слР. Полученный фильтрат экстрагируют вначале двумя порциямн 2 и. водного раствора метансульфокислоты, общее количество которой составляет

200 сяз, затем тремя порциями дистиллированной, воды, общее количество которой

150 слР. После этого полученные волнокислотные вытяжки собирают вместе и подвергают подщелачиванию путем введения 70 с,я

5 и водного раствора едкого патра. Полученное после высаливания масло экстрагируют

100 с.я эфира. Шелочная водная фаза вновь насыщается хлористым натрием, и производится вторичное экстрагированпе двумя порциями эфира, общее количество которого составляет 200 с.яз. Полученные таким образом н соорапные вместе эфирные вытяжки сушат карбонатом калия. Затем путем испарения отгоняют растворитель. Получают остаток (8,0 г), который растворяют в 4 сл нагретого до .кипения этилацетата. Далее приготовленный раствор обрабатывают кипящим раствором 3,5 г малеиновой кислоты в 25 с.я этила цетата. Реакционную смесь охлаждают ло 30 С и выдерживают прп этой температуре 2 час. Выпавшие кристаллы отделяют, отжимают и промывают двумя порциями уксусноэтилового эфира (этилацетата), общее количество которого составляет 10 с.яз, Далее указанные кристаллы вторично промывают двумя порциями безводного эфира, общее количество которого 20 с.я, после чего сушат прн пониженном давлении (20 п.я рт, гт.) ..

В результате. получают 10,5 г малеата 5-метил10-метилэтиламин-10,11-лигидро (b, f) лпбензазепина, температура плавления которого 135 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 5-метил- 10- (N - формил-Х - этпламин)10,11-дигидро (b, f) дибензазепин может быть приготовлен в ходе проведения процесса следующим образом.

Приготовляют 10 г 5-метил-10-(Х-формплХ-этиламин)-10,11-дигидро (b, f) дноензазеппна (маслообразный неочищенный продукт) в результате взаимодействия избыточного количества формилуксусного ангидрида с 9,1 г

5-метил- 10- этиламин- 10,11- лпгидро (b, f) лнбензазепина, причем процесс велут прп комнатной температуре.

Предмет изобретения

1. Способ, получения производных лнбензазепина общей формулы

1ч СН2К2

1 1

406354 ц-D OR q

Ri

Составитель С. Дашкевич

Техред 3. Тараненко

Корректор О. Тюрина

Редактор О. Филиппова

Заказ 209/9 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тпп. Харьк, фил. пред. «Патент» где R и R, — одинаковые или различные и представляют водород или а aкил, отлачающийся тем, что соединение общей формулы сн, где К, и К2 одинаковые пли различные и представляют водород или алкил, подвергают восстановлению комплексными гидридами металлов с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2, Способ по и. 1, отличающийся тем, что восстановление ведут алюмогидридом лития в среде эфира.

Патент ссср 406354 Патент ссср 406354 Патент ссср 406354 Патент ссср 406354 

 

Похожие патенты:

Способ получения производных дигидро-10,11- дибензо-(ь,!)- азепина или их солей или четвертичных аммониевых солей1изобретение относится к области лолучения соединений ряда азепина, которые могут -найти нрименение в фармацевтической промышленио'сти в качестве физиологически активных веществ.использо1ва«ие известной реакции восстановления карбонильной грувны алюмогидридом лития применителвно ik -производным дибензоазенина дало возможность получить новые производные дигидро-10,1 l- дибeнзo-(b,f)- aзeпи•нa общей формулыуглерода, а фенильное ядро .может быть замещено одним или несколькими атомами галогена и/или алкилыными или алкоксильными радикалами, содержащими 1—5 атомов угле- 5 рода, амнноили трифторметильной группой.rs — атом водорода или один алкильный или фенилалкильиый радикал, причем фенильное ядро может быть замещено одиим нли -несколькими ато'мами галогена и/или ал- 10 кильными, алкоксилыными радикалами или трифторметильной грунной, причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1—5 ато-мов углерода,x — один из них атом хлора, ib то время как 15 другие — атомы водорода.^ x ixks-l^bch^r^где ri представляет собой атом водорода или алкильный радикал с 1—5 атомами углерода,r2 — атом водорода или один алкил, оксиалкил, оксиалкоксиалкил, фенил, фенилалкил, причем алкильные р.адикалы и алкилыпые части других радикалов содержат 1—4 атома2025efn-cob-iгде x, ri, r2 и rs имеют указанные значения. // 399124
Изобретение относится к области лолучения соединений ряда азепина, которые могут -найти нрименение в фармацевтической промышленио'сти в качестве физиологически активных веществ.Использо1ва«ие известной реакции восстановления карбонильной грувны алюмогидридом лития применителвно IK -производным дибензоазенина дало возможность получить новые производные дигидро-10,1 l- дибeнзo-(b,f)- aзeпи•нa общей формулыуглерода, а фенильное ядро .может быть замещено одним или несколькими атомами галогена и/или алкилыными или алкоксильными радикалами, содержащими 1—5 атомов угле- 5 рода, амнноили трифторметильной группой.Rs — атом водорода или один алкильный или фенилалкильиый радикал, причем фенильное ядро может быть замещено одиим нли -несколькими ато'мами галогена и/или ал- 10 кильными, алкоксилыными радикалами или трифторметильной грунной, причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1—5 ато-мов углерода,X — один из них атом хлора, IB то время как 15 другие — атомы водорода.^ X IXKs-l^bCH^R^где RI представляет собой атом водорода или алкильный радикал с 1—5 атомами углерода,R2 — атом водорода или один алкил, оксиалкил, оксиалкоксиалкил, фенил, фенилалкил, Причем алкильные р.адикалы и алкилыпые части других радикалов содержат 1—4 атома2025EfN-COB-iгде X, RI, R2 и RS имеют указанные значения

Изобретение относится к новым амидам аминокарбоновых кислот общей формулы: где R1, R2, R3, R4, R5, а также "n" и "m" имеют следующие значения: R1, R2 обозначают водород, линейный или разветвленный (C1-C8)-алкил; (С3-С8)-циклоалкил, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атома и фенильное кольцо, которое может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидо-группой; обозначает морфолин или пиперидин, который может быть замещен одно- или двукратно (C1-C2)-алкильной группой или группу где R6 может обозначать H, NHCО2CH2CH3; R3 обозначает где R7 обозначает (C3-C7)-циклоалкил такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом, сульфонамидо-группой, метансульфонамидо-группой или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атом и фенильное кольцо может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидогруппой; и R8 может обозначать водород или ациламиногруппу; R4, R5 - обозначает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил; (С3-C6)-циклоалкил, как циклогексил; фенил; фенилалкил, где алкильная группа может содержать 1-3 C-атома или обозначает пиперидин или морфолин "n" = 1-5; "m" = 2-4; их физиологически приемлемым солям присоединения кислот, способу их получения, а также к фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма

Изобретение относится к способу очистки 5H-дибенз[b,f]азепина, который содержит не первом этапе выпаривание 5H-дибенз[b,f]азепина, при пониженном давлении из реакционной смеси, полученной путем каталитического дегидрирования 10, 11-дигидро-5H-диденз[b,f]азепина на первом этапе и выделение в виде твердого вещества, на втором этапе получение суспензии в ароматическом углеводороде и затем выделение чистого 5H-дибенз[b,f]азепина

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где R это водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенный фенил или пиридильная группа; термин алкил обозначает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую 1 - 18 атомов углерода; термин галоген обозначает фтор

Изобретение относится к усовершенствованным способам получения 1а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5), 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), соединения формулы (6)

Изобретение относится к способу рацемизации оптически чистых или оптически обогащенных смесей (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (соединений формул (I) и (II))
Наверх