Патент ссср 406355

 

406355 ски

СОЦ 4аЛИСт ИНСКИХ

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 09.XI.1971 (№ 1711760/23-4)

Приоритет 12.XI.1970, № 54660 — А/70, Италия

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 25.II.1974

М. Кл. С 0741 43/20

Госудврственный комитет

Совета Министров СССР оо двлаи изобретений и открытиЯ

УДК 547.945.1.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Луиджи Бернарда, Бианка Пателли и Алдемио Темперелли (Ита,тия) Иностранная фирма

«Сосиета Фармасьютики Италияъ (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10-АЛКОКСИЭРГОЛЕНА

CORD

-сн, 20! к, 25

R — ОН

Изобретение относится к способу получения новых физ иологически активных соединений — производных 10-алкаксиэрголена, кото,рые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на .известной реакциями .взаимодействия лизергиновой кислоты с метанолом с образованием,метилового эфира 10-метоксидигидрализованной кислоты и на реакции образования кратной углерод-углеродной связи действием на предельные соединения мягким окислителем в качестве дегидрирующего агента.

Способ получения производных 10-алкокси эрголена общей формулы 1. где R — линейный алкил с 1 — 4 атомами углерода;

RI — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

К2 — алкокси-, амино-, замешенная амино-, циклоалкиламжногруппа или группа

l0 Н в где R, и R4 — водород или метил;

R5 — бензил, изопропил, изобутил, заключается в том, что соединение общей формул П где R, и R,èìåþò вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию со спиртом общей,формулы

406355 где К имеет вышеуказанные значения, и солью ртути, например ацетатом ртути, при Π— 50 С с последующим выделением целевого продукта, известным спосооом.

Исходное соединение формулы П известно; оно может иметь а- .и ф=,конфигурации .в положении 8.

Алкильная группа в положении 1 эрголенового кольца может быть введена до или после процесса по предлагаемому способу с ,использован ием галоидзамещенного алкила, такого, как йодзамещенный алкил, в жидком аммиаке и в присутствии натриевого амида.

Реакцию проводят при температуре от 0 до 50 С в течен ие 2 — 24 час.

По окончании реакции избыток соли удаляют предпочтительно восстановлением борогидридом натрия .и полученный .продукт выделяют и очищают, известным способом.

Пример 1. 6-Метил-8-карбометокси-10метокси- 8,9-дидегидроэрголен.

К раствору 10 г метиллизергата в 150 мл безводного метанола приливают раствор

11,25 г ацетата ртути в 250 мл безводного метанола. Реакционную омвсь встряхивают в течение 2 час, затем охлаждают на ледяной бане повышают рН до 9,5 добавлением едкого натра и обрабатывают раствором 1,33 г борогидрида .натрия в 10 л л воды. Смесь .выливают на раздробленный лед .и экстрагируют хлороформом. Экстракт в хлороформе промы вают насыщенным ра створом хлорида натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на нейтральной окиси алюминия, извлекая продукт из адсорбента хлороформом. При кристаллизации из простого этилового эфира получают 7,4 г,целевого продукта, т. шл. 189 — 190 С. ..., 297 нм (в метаноле); (и)р = — 270 (с 0,3, в хлороформе).

Аналогично примеру 1 получают: ,из метиллизергата в этаноле — 6-метил-8кар бометокси-10 -этокси-8,9-дидегидроэрголен, т. пл. 220 — 222 С. (n)o = — 262 (c 0,3, в хлороформе); х „„, 297 нм (в метаноле). .из (+2) -бутаноламида лизергиновой кислоты — 6-метил-8-2 -бутанокарбоксамидо-10аметокои-8,9-дидегидроэрголен, т. пл. 138—

140 С (и)" = — 192 (с 1, в метаноле).

П р,и м ер 2. 6-Метил-8-карбоксамидо-10пметоиси-8,9-дидегидроэрголен.

К,раствору,изолизергамида в 300 мл безводного мета|иола и 5 мл ледяной уксусной кислоты медленно прикапывают .раствор

10,8 г ацетата,ртути в 120 мл:безводного метанола. Реакционную смесь встряхивают в течение 24 час, затем действуют по примеру 1, после чего смесь восстанавливают раствором

1,27 г борогидрида натрия .в 10 ял воды. Далее реакционную ссмесь вылизывают на измельченный лед и экстрагируют хлороформом.

Экстракт в хлороформе промывают насыщенным раствором хлорида натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют,на геле кремнезема, извлекая продукт .из адсорбента смесью хлороформ-,этанол (4: 1). При кристаллизацин.,из ацетона получают 2,1 г целевого продукта, т. пл. 143 — 145 С (аЦ =230 (с 1, в хлороформе); „„; 297 н.я (в метаноле).

Аналогично примеру 2, применяя в качестве исходного материала 1-метилизолизергамид, после кристаллизации из метанола получают 1,6-диметил-8-карбоксамидо-10а-метокЮ си-8,9-дидегидроэр голеи, т. пл. 145 — 147 С. (а),",= — 218 (с 0,3, в хлороформе);,„, 303 нм (в метаноле).

Пример 3. 8,9-Дидегидро-10а-метокси9, 1 0-ди гидр оэр го кр и п ти н.

К раствору 5 г эргокриптина в 110 .Ил метанола приливают 2 мл уксусной кислоты и при перемешивании прибавляют 5 г ацетата ртутями в 70 мл метанола. После добавления едкого натра в реакционную смесь вводят

1,5 г борогидрида натрия и через 30 мин смесь раз бавляют водой и экстрагируют хлороформом.,Экстракт промывают водой, сушат сульфатсм натрия и раствор выпа ривают .в вакууме. Остаток хроматографируют на геле кремнезема. Из фракций,:извлеченных из адсорбенга смесью бензол-этилацетат в cooTHQшении 80: 20 и 40: 60, собирают 3,2 г целевого продукта, который кристаллизуют из ацетона. Температура плавления 183 — 185 С (с разл.); (с Ц = — 123 (c 1, в хлороформе).

Аналогично .примеру 3 получают: из эрготамина — 8,9-дидегидро-10а-метокси-9, 10-дигидроэрготамин, т. пл. 198 — 200 С

35 (с разл,), (а) = — 134 (с 1, в хлороформe); из эргокриптина в этаноле — 8,9-дидегидро-10а-этокси-9,10-дигидроэргокриптин, т. пл.

98 200 C () 111o (05 $o ме);

40 из 1-метиларготамина — 1-метил-8,9-дидегидро - 10а - метокси - 9,10 -дигидроэрготамин, т. пл. 188 — 190 С; из 1-метилэргокриптина — 1-метил-8,9-дидегидро - 10а - метокси - 9,10-дигидроэргокрипти н, т. пл. 189 — 191 С; из эрготамина в этаноле — 8,9-дидегидро10а-этокси-9,10-дигидроэрготамин, т. пл. 203—

205 С; из 1-метилэргокриптина в этаноле — 1-ме5О тил - 8,9-дидегидро-10а - этокси-9,10 - дигидроэргокриптин, т. пл. 163 — 165 С.

Пр ед м е т,и з о б р е те н ия

Способ получения производных 10-алкоксиэрголена общей формулы сов

406355

> к, Н Вб

Составитель С. Даьикевич

Техред 3. Тараиенко

Корректор Л. царькова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 236/13 Тираж 523 По писное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк, фил. пред. «Патент» где R — линейный алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R — водород или алкил с 1 — 4 атомамп углерода;

R — алкокси-, амино-, замещенная амино-, циклоалкиламиногруппа или группа где Кз н R4 — водород или метил;

R5 — оензил, изопропил, изобутил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R< и Кз .имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы

R — ОН, где R имеет вышеуказанные значения, и солью ртути, например ацетатом ртути, при температуре от 0 до 50 С с последующим вь: делением целевого продукта известным спосооо и.