Патент ссср 415882

 

т м " >Т -0- . ГсСГИ .; библмот я ц ») 4!5882

ОП ИСА E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Сове1ских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 67/00

С 07с1 99/02 (22) Заявлено 23.12.70 (21) 1601469/23-4 (21) Приоритет 23.12.69 (31) 19061/69;

19062/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень «¹ 6

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.891.1 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 24.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«ЦИБА-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕПИНА

1

10

Изобретение относится,к опособу получения производных тиепина общей Формулы где Х вЂ” атом серы, Y — одинарная связь в пятичленном цикле или Х вЂ” одинарная связь в пятичленном цикле, Y — атом серы.

Соединения, описываемые этой формулой, находят применение в медицине как вещества, обладающие фармакологическим действием.

Известен способ получения аналогичных производных, относящихся к группе дибензотиепинпирролов, которые получают .взаимодействием бисбромметилдибензотиепинов с аминами.

Соединения приведенной выше формулы в литературе не описаны. С целью их получения,предлагают способ, который заключается в гидролизе соединений общей формулы где Х и Y имеют указанные выше значения и

15 R — остаток органической кислоты. Такими остатками могут быть циано-, хлоркарбонил-, алканоил-, аренкарбонилгрупна или остаток монофункционального производного угольной, тиоугольной или дитиоугольной кислоты.

20 Гидролиз осуществляют известным способом нагреванием указанных соединений со щелочью в водносниртовой среде или кипячением с водным раствором мннеральной кислоты, например со смесью 85%-ной фосфор25 ной и муравьинo» кислоты, или с 48%-ной бромистоводородной кислотой.

Целевые продукты получают в виде основания или соли с неорганическими пли ор415882 стого эфира промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 4,5 - диметилтиено(2,3-b) (1) бензотиепин, плавится при 69 — 71 С после перекристаллизации из простого 1петролейного эфира; выход

94 г, 74,5% от теоретического. ж) 34 г 4,5 — диметилтиено (2,3-b) (1) бензотиепина растворяют в 630 мл четыреххлористого углерода и к раствору прибавляют

49,5 г N-бромсукцинимида и 035 г перекиси бензоила. Г1ри перемешивании и при освеще.нии двумя лампами IIQ 200 .вт или одной

УФ-лампой смесь нагревают до кипения. Кипятят до тех пор, пока не подвергнулся взаимодс11сгви10 весь It-бромсукцинимид, что Ilpoдолжается приблизительно 2 час. После этого реакционную смесь охлаждают до 20 С и отделяют от сукцинимида путем фильтрации.

Фильтрат промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Перекр исталлизовы ванный из бензола остаток дает 4,5-бисбромметилтиено (2,3-b) (1) бензотиепин, т. пл. 131 — 134 С; выход 48 г (86 jo от теоретического) .

Пример 2. а) 3 5 г сложного этилового эфира 2,3-дигидро-1Н-тиено (3,2 : 2,3) (1) бепзотиепин (4,5-c) пиррол-2-карбоновой кислоты в течение 4 час кипятят с обратным холодильником вместе с раствором 3,5 г гидроокиси калия в 35 мл абсолютчого этанола. Затем этанол из реакционной смеси отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют воду и суспензию экстрагируют простым эфиром. Простоэфирный раствор промывают водой, высушиB2IoT над карбонатом калия и выпаривают.

В качестве остатка остается 2,3-дигидро-1Нтиено(3,2 : 2,3)(1) бензотиепино(4,5-с) пиррол в виде сырья.

2 r сырого основания растворяют в 20 мл абсолютного ацетона и доводят 0,75 г метансульфокислоты до нейтрального состояния, после чего метансульфонат выкристаллизовывается и плавится при 210 †2 С; выход

1,7 г, 45,5% от теоретического.

Исходное соединение получают следующим образом: б) 6,0,г 2-аллил — 2,3 - дигидро-1Н-тиено(3

2 : 2,3) (1) бепзотиепино(4,5-с) пиррола растворяют в 50 мл абсолютного бензола и при персмешивании нагревают до кипения. Затем в течение, получаса прибавляют по капле раствор 3,3 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл абсолютного бензола, одновременно отгоняют образованный аллилхлорид и кипятят еще 1 час с обратным холодильником. Охлажденньш до комнатной температуры раствор бензола Ilpoмывают сперва 2н. соляной кислотой и затем водой, высушивают над сульфатом натрия и выпар ива10т в вакууме до небольшого обьема, после чего выкристаллизовывается сложный э гиловый эфир 2,3-дигидро-1Н-тиено (3, 2 : 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол-2 - карбоновой кислоты, т. пл. 121 — 124 С;,выход

5,56 г (84% от теоретического).

Исходнос соединение от б) получают следующим образом: в) 22,1 г 4,5-бисбромметил-тиено(3,2-b) (1) бензотиепина растворяют в 100 мл абсолютного бензола. Этот раствор прибавляют по капле в течение 1 час при 40-"С к раствору

31,5 г аллиламнпа в 100 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при

50 С и затем отгоня1от растворитель и избыточный метиламин. К остатку прибавляют

65 мл воды и полученную эмульсию экстрапируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают, Остаток представляет собой 2 - метил-2,3-дигндро-1Н-тиено (3, 2 : 2,3) (1) бензотпеш1по (4,5-с);1иррол.

Полученное сырое основание растворяют в

85 мл абсолютного ацетона и осторожно доводят метансульфокислотой до нейтрачьного состояния, после чего мстансульфонат плавится при 217 — 220 С после перекристаллизации нз абсолютного этанола — простого эфира; выход 1!.5 г (53,5 <о от теоретического).

Исходнос всщест130 получаlот счедуlощим образом: г) прибавчя1от 110 капле при перемешивании к раствору 290 г тиено(3,2-b)(1) бензотиепин-4(5Н)-она (сравнн И. P. Гейги ЛГ, бельгийский патент ¹ 715363), т. пл. 138—

140""С, в 2,870 л ",áñîëþòíîãî бензола в течение 30 мин при 60 — 70 С суспснзию 56 r амида натрия в 130 мл абсолютного толуола и смесь затем в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. 11осле этого полученную суспензию охлаждают до 45 С и в течение

1 час прибавляют по капле 281 г метилйодида, причем температуру удерживают при

40 — 45 С. При этой температуре реакционную смесь перемешивают еще 40 час, затем еще раз прпоавля:от 101 г метилйодида, удерживают еще 24 il20; 55 — 60 С и затем

24 час кипятят с обратным холодильником.

После этого сус:1епзию охлаждают до 10 С и прибавляю" по капле 300 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакуума Остаток, которьш очищается путем фракцпонированной кристаллизации из метанола, дает 5-метилтиено(3.2-b) (1) бензотие IHH-4- (5Н) -он, т. пл. 110 — 111 С; выход 168 г (54,5 ið от теоретическогo) д) K раствору Грппьяра, приготовленному из 30 r магния, 400 мл абсо,чюгного простого эфира и 172 г мстилйодида. прпбавляюг по капле в течение 2 час прп хорошем псремешивании раствор 150 г 5-мстплтиено(3,2-b) (1) бензотиепин-4 (5Н)-опа в 600 мл абсолют1 i 0 I 0 б е H 2 0 l 2 > H p I I iI i . 31 удержи 13 2 IO T те м и е 13 а т уру реакции от — 5 до О=С. Затем реакционную смесь нагревают до 45 С, при этой температуре псремсшпвают еще 15 час. охлажд210T tIO 0 С и смесь прибав rIIIQT Ii раств01», 340 г хлорнда аммония в 1000 мл хо Iozllol воды, Органическую фазу отделяю и вод415882

Н

20

25

Составитель А. Платошкин

Редактор Л. Новожилова Техред 3. Тараненко

Корректор О, Тюрина

Заказ 2046/14 Изд. № 1290 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ную фазу экстрагируют бензолом. Соединенные растворы промывают:водой, высушивают над сульфатом натр|ия и выпаривают в .вакууме. В качестве остатка остается 160 г 4,5-диметил - 4,5 - дигидротиено(4,2-b) (1) бе нзотиепин-4-ола в виде вязкого масла. е) 129 г полученного по в) сырья кипятят с обратным холодильником в течение 5 час при перемеши|вании,в 645 мл 2н. соляной кислоты, Затем смесь охлаждают до 20 С, экстрагируют простым эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток растворяют в 645 мл абсолютного этанола, прибавляют 129 г гидроокиси калия к раствору и смесь в течение 36 час кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливают на воду и эк сграгируют лростым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 4,5-диметилтиено (3, 2-b) (1) бензотиеп ин, плавится при 69 — 70 С после перекристаллизации из смеси растворителей ;лз одной части простого эфира и двух частей метанола); выход 70 г (58,5% от теорегичеакого). ж) 55 г полученного по,г) соединения рас творяют в 1,130 л четыреххлористого углерода и к раствору прибавляют 81 г N- бромсукцинимида и 0,56 г перекиси бензоила. При перемешива нии и при освещении двумя лампами по 200 вт или одной УФ-лам пой смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не подвергнется взаимодействию весь N-бромсукцинимид, что продолжается пр|иблизительно 30 мин. После этого реакционную смесь охлаждают до 20 С:и отделяют от сукцинимида путем фильтрации. Фильтрат промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и вполне выпаривают в вакууме.

Перекристаллизовыванный из метанола остаток дает 4,5-бисбромметилтиено(3,2-b) (1) бензопиепи н, т. пл. 100 — 102 С; выход 68 г (75% от теорегического).

Предмет изобретения

Способ получения производных тиепина общей формулы где Х вЂ” атом серы, У вЂ” одинарная связь в пятичленном цикле или Х вЂ” одинарная связь в пятичленном цикле, Y — атом серы, отл и15 ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

30 где Х и Y имеют указанные выше значения и

R является остатком органической кислоты, подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют,в виде основания или соли неорганической или органической кислогы.

Конвенционный приоритет от 23 декабря

1969 r., согласно заявке Ме 19061/69, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии, устанавли вается по признаку:

40 Y — атом серы, Х вЂ” одинарная связь.

Конвенционный .приоритет от 23 декабря

1969 r,, согласно заявке Ке 19062/69, подан45 ной в то же Патентное Ведомство, устанавливается по признаку:

Х вЂ” атом серы, У одинарная связь.