Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей

Авторы патента:


 

ОПИСАНИЕ (11) 416937

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союэ Советских

Социюлистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.03.70 (21) 1417314!23-4 (51) М. Кл. С 07d 31/28

С 07d 31/30 (32) Приоритет 25.03.69 (31) 4465/69 (ЗЗ) Швейцария

Государственный квинтет

Совета Министров СССР па делам изоаретвний и открытич

Опубликовано 25.02.74. Бюллетень М 7

Дата опубликования описания 26.08.74 (53) УДК 54?.821.2.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Сидней Франк Шэрен (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффман-Ля Рош АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОКСИНА

ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

А — СН=СН вЂ” В

1Ч СН,СООН

3 0 OR, 25

Изобретение относится к способам получения пиридоксина — одного из витаминов группы В6.

Известен способ получения пир идоксина или его кислотно-аддитивных солей взаимодействием 4-замещенных-5-алкоксиоксазолов с соединениями общей формулы 1 где R> и R> представляют собой водород, низший алкил или фенил, 15 проходящий по схеме диенового синтеза. Целевой продукт выделяют известными способами.

С целью упрощения процесса, предлагается

20 в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов использовать оксазолы общей формулы 2 где К„- — водород или карбоксильная группа; З0

R4 — низшая алкильная группа, и процесс вести в присутствии соединений общей формулы 3 где A u B — электроноакцепторные группы, например CN, COOR, имеющих траяс-конфигурацию, и полученный аддукт переводят в пиридоксин, например, гидролизом.

Использование вместо менее доступного 4метил-5-алкоксиоксазола более доступных оксазолов, содержащих карбоксильные группы, позволяет упростить процесс, так как не требует нагревания в автоклаве и сокращает несколько время процесса, поскольку в присутствии соединений формулы 3 оксазолы, содержащие карбоксильные группы, постепенно декарбоксилируются н образующийся при этом 4-метил-5-алкоксиоксазол вступает в реакцию уже по известной схеме.

1-1еобходимые для этого соединения формулы 2 получают, например, пз эфиров аспарагина его формилированием или оксалкилировапием с последующей циклизацией.

В качестве соединений общей формулы 3 используют такие, в которых А и  — электроноакцепторные группы, например сложноэфирные группы COOR (R предпочтительно является радикалами от СНв до СаНц); нитриль416937 ные группы, ацильные и сульфонильные остатки.

В качестве примеров таких соединений можно назвать дибутилфумарат, дибензилфумарат, транс-дибензилэтилен, транс-бепзальацетофеноп, транс-1,2-бис-(п-толилсульфонил) этилен, но особенно эффективны фумародинитрил и диметил- или диэтилфумараты.

Характерно, что эти соединения, сами являющиеся диепофилами, в данном способе не вступают в реакцию с оксазолами и действуют лишь как декарбоксилирующие средства.

В процессе нагревания реакционной смеси наблюдается выделение СО, что свидетельствует о протекании реакции декарбоксилирования.

Наиболее оптимальными условиями проведения реакции является нагревание при 150—

200 С, а в случае использования в качестве соединения формулы 1,2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина реакцию осуществляют просто при кипячении смеси (температура 190 С), обычно применяют 5 — 20-кратный избыток соединения формулы 1.

Соединения формулы 3 берут обычно в каталитических количествах, однако для увеличения скорости их можно применять и в соотношении 0,1 — 0,5 моль па 1 моль оксазола.

Соединения l и 2 предпочтительно использовать в соотношении 15: 1.

Полученный в результате реакции аддукт имеет структуру

СН

ОР4

Он превращается в пиридоксин известным способом, например, в результате гидролиза в слабокислой среде при возможно низкой (комнатной или ниже) температуре. Для создания слабокислой среды обычно добавляют

10%-ный раствор хлоргидрата пиридоксина.

Пример 1. В круглодонной колбе емкостью в 500 мл, снабженной термометром, обратным холодильником и газоподводной трубкой, кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона смесь 213,6 r 2-изопропил-4,7дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль), 17,1 г 5этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) и 3,6 г диметилфурмата (0,025 моль) на масляной бане при 190 C в течение 3 час.

Отгоняют непрореагировавшие исходные соединения. К остатку от перегонки (аддукту

Дильса — Лльдера) прибавляют 200 мл воды и воду опять отгоняют для удаления с азеотропом следов диметилфумарата.

В четырехгорлую колбу емкостью 300 мл, снабженную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводпой трубой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мг пиридоксин-гидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%ного этилового спирта и к полученному раствору- прикапывают при 25=С (водяная баня) раствор указанного аддукта Дильса — Лльдера

5 в 6 мл 94%-ного метилового спирта в течение 2 час. Массу перемешивают еще 15 ас при комнатной температуре, рН полученной смеси доводят до 3, дооавляя 3 и. соляную кислоту, и спирт отгоняют в вакууме водо10 струнного насоса.

К полученному таким образом раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 н. соляной кислоты, отгоняют в вакууме изомасляный альдегид, 15 после чего упаривают смесь в вакууме досуха (водяная баня 70 С). Кристаллический остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу при

80"С в течение ночи. На следующее утро суспендируют сухой продукт в 20 мл абсолютного

20 этилового спирта и оставляют стоять в течение 10 час при — 20 С. После этого отсасывают продукт на путче и сушат до постоянного веса. Получают 14,7 г пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 204 — 206 С. Выход 14,7 — 0,50=

25 =14,2 г (71,5%).

Пример 2, Лналогично проводят реакцию

213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 3,8 г

30 диэгилфумарата (0,025 моль) . Получают

13,5 г пиридоксип-гидрохлорида (65,7%), т. пл. 203 — 205 C.

П р и м ер 3. Лналогично примеру 1 проводят реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидроЗ5 1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 11,4 г ди-н-бутилфумарата (0,05 моль). Получают 11,6 г пиридоксингидрохлорида (56,4%), т. пл, 202 — 204 С.

40 Пример 4. Лналогично примеру 1 проводят реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 1,95 г фумардинитрила

45 (0,025 моль). Получают 12,8 г пиридоксин-гидрохлорида (62%), т. пл. 205 — 207 С.

Пример 5. Смесь 213,6 r 2-изопропил-4,7дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль), 21,5 г 2карбокси-5-этокси-4-оксазолилуксусной кисло50 ты (0,1 моль) и 3,6 г диметилфумарата (0,025 моль) кипятят на масляной бане при

190 С в течение 4 час, отгоняют непрореагировавшие исходные вещества с обратным холодильником, к остатку (аддукту Дильса—

55 Лльдера) прибавляют 200 мл воды и воду опять отгонят для удаления следов диметилфурмарата. Остаток сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40 С. В четырехгорлую колбу емкостью 200 мл, снаб60 женную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубкой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мл пиридоксингидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%-ного спирта. I(полученному таким образом раство65 ру прпкапывают в течение 2 час раствор по416937

Предмет изобретения

СК,СООЭ

Rз 0 031

Составитель П. Терентьев

Текред Т. Миронова

Редактор О. Кузнецова

Корректор Т. Хворова

Заказ 2474/3 Изд. ¹ 568 Тираж 5! Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 лученного аддукта Дильса — Альдера в 30 мл

94%-ного спирта. Во время прибавления поддерживают температуру реакционной смеси

20 — 25 С, перемешивают ее еще в течение

3 час при комнатной температуре. рН полученной смеси доводят до 3, добавляя 3 н. соляную кислоту, и спирт отгоняют в вакууме.

К полученному раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 и. соляной кислоты, упаривают его досуха в вакууме (водяная баня, б0 С), кристаллический остаток сушат при 40 С в вакуумном сушильном шкафу, сухой продукт (20 С) суспендируют в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставляют стоять в течение 5 час при — 20 С. После этого отсасывают продукт на нутче и сушат до постоянного веса, Получают 14,5 r пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 205 — 208 С, выход 14,5 — 0,5=14,0 г (68%).

Аналогично вместо 2-изопропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина может быть использован другой 4,7-дигидро-1,3-диоксепин, например сам

4,7-диги ро-1,3-диоксепин, 2,2-диметил-4,7-дигидро-1,3-диоксепин или 2-фенил-4,7-дигидро1,3-диоксепин.

Конечны1! продукт получают также аналогичным способом, если вместо указанных в примерах 1 — 5 соединений (диметилфумарат, диэтилфумарат, ди-н-бутилфумарат, фумардинитрил) применяют другие соответствующие формулы 3 соединения, например дибензилфумарат транс-дибензоилэтилен, транс-оензальацетофенон или транс-1,2-бис-(n-толилсульфон ил ) -этил ен.

Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей нагреванием 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов с соединениями общей формулы где R> и R представляют водород, низший алкил или фенил, с последующим выделением целевого продукта известными способами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов используют оксазолы общей формулы где R> — водород илп карбоксильпая группа;

Я! — низшая алкильная группа, и процесс ведут в присутствии соединений обзо щей формулы

А — СН =- CH — В где А и  — электроноакцепторные группы, например С, COOR, имеющих траяс-конфигурацию, и полученный

35 аддукт переводят в пиридоксин, например, гидр олизом.

Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пиридоксина формулы где при R1=СН3; R 2=СН3; Х=Н; n=1R1=СН 3; R2=H; X=H; n=1R1 =СН3; R2=СН3; Х=CH2 P+Ph3; n=2R1=CH 3; R2=Н; Х=CH2P+Ph 3; n=2R1=СН3; R 2=С(СН3)2; Х=CH2P +Ph3; n=2Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus и могут найти применение в медицине и ветеринарии

Изобретение относится к производным пиридоксина общей формулы (I), где: при R2+R3=-C(CH3)2- или -CH(CH3)-; при R1=H; R2=H; при R1=H; R3=H; Технический результат - производные пиридоксина, обладающие высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 1 сх., 1 ил., 6 пр.

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1.з.п. ф-лы, 1 табл., 12 пр.

Изобретение относится к новым производным витамина В6 общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1=R4=N+(CH3)2C8H17, R2+R3=-С(СН3)2O-, R5=Н, n=2, m=0; при R1=R4=N+(CH3)2C12H25, R2+R3=-C(CH3)2O-, R5=H, n=2, m=0; при R1=R4=N+(CH3)2C18H37, R2+R3=-C(CH3)2O-, R5=H, n=2, m=0; при R1=R4=N+(CH3)2C8H17, R2=R5=H, R3=OH, n=2, m=1; при R1=R4=N+(CH3)2C12H25, R2=R5=H, R3=OH, n=2, m=1; при R1=R4=N+(СН3)2C18H37, R2=R5=H, R3=OH, n=2, m=1; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C2H5)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C3H7)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C4H9)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C(CH3)3)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C8H17)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(CH2CH(CH3)C9H19)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH2O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-С(цикло-С4Н8)О-, R4=N+(СН3)2С18Н37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C3H7)O-, R4=N+(CH3)2C8H17, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C3H7)O-, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH2O-, R4=N+(CH3)2C8H17, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH2O-, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=0; при R1=R2=R5=H, R3=OH, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=1; при R1=R3=R5=H, R2=C(O)CH3, R4=N+(СН3)2С8Н17, n=1, m=0; при R1=R3=R5=H, R2=C(O)CH3, R4=N+(СН3)2С12Н25, n=1, m=0; при R1=R3=R5=H, R2=C(O)CH3, R4=N+(СН3)2С18Н37, n=1, m=0; при R1=R2=R3=R5=H, R4=N+(CH3)2C8H17, n=1, m=1; при R1=R2=R3=R5=H, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=1; при R1=R2=R3=R5=H, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=1; при R1=N+(СН3)2С8Н17, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4+R5=-OC(CH3)2OCH2-, n=1, m=0; при R1=N+(CH3)2C18H37, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4+R5=-OC(CH3)2OCH2-, n=1, m=0; при R1=N+(CH3)2C8H17, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4=OH, R5=CH2OH, n=1, m=1; при R1=N+(СН3)2С18Н37, R2=H, R3=R4=OH, R5=CH2OH, n=1, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 30 пр.

Изобретение относится к области аналитической химии, в частности к способу извлечения тирозина и витамина В6 из водных растворов. Способ включает приготовление водно-солевого раствора смеси тирозина и витамина В6 путем их растворения в насыщенном растворе высаливателя, в качестве которого применяют сульфат аммония с концентрацией 15-20 мас.%, экстракцию и анализ равновесной водной фазы. Способ характеризуется тем, что в качестве экстрагента применяют раствор блок-сополимера «Плуроник Р-123» с концентрацией 0,09 г/см3. Для этого готовят водно-солевой раствор тирозина с концентрацией 2,4-3,0 мг/см3 и витамина В6 с концентрацией 1,8⋅10-2-2,5⋅10-2 мг/см3, затем экстрагируют путем добавления раствора блок-сополимера к водно-солевому раствору тирозина и витамина В6 при соотношении объемов водно-солевой смеси тирозина и витамина В6 и блок-сополимера 5:1 при температуре 20±1°C в течение 7-10 мин. После расслаивания водную фазу отделяют от органической, электрофоретически определяют содержание тирозина в водной фазе при длине волны 254 нм, ведущий электролит - фосфатный буферный раствор с добавкой β-циклодекстрина (рН 7,8±0,2), а витамин В6 определяют при длине волны 200 нм, ведущий электролит - боратный буферный раствор (рН 8,9±0,2). Для этого регистрируют по две электрофореграммы каждой порции подготовленной пробы, на полученных электрофореграммах проверяют правильность автоматической разметки пиков, с помощью программного обеспечения «Эльфоран» проводят идентификацию компонентов в пробе, коэффициенты распределения D и степени извлечения R (%) аминокислоты и витамина рассчитывают по приведенным ниже формулам, где Со и Св - концентрация аминокислоты или витамина в органической и водной фазах соответственно, моль/дм3, r - соотношение равновесных объемов водной и органической фаз. Предлагаемый способ позволяет практически полностью извлекать тирозин и витамин В6 из водно-солевой смеси при однократной экстракции. 1 пр. ,

Изобретение относится к новому производному напроксена формулы (I) 3-((S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропаноилокси)-4,5-бис (((S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропаноилокси)-метил)-2-метилпиридиний (S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропаноату, обладающему высокой противовоспалительной, обезболивающей и жаропонижающей активностью, а также низкой острой токсичностью и гастротоксичностью. 7 табл., 2 пр.

Изобретение относится к соединениям на основе пиридоксина общей формулы I: где при L=-S-; n=2, А=HCl; при L=-SS-; n=2, А=HCl; при L=-S(O)-; n=2, А=HCl; при L=-S(O)2-; n=2, А=HCl; при L=-S-; n=0; при L=-SS-; n=0; при L=-S(O)-; n=0; при L=-S(O)2-; n=0; при L=-S-; n=2, А=HBr; при L=-SS-; n=2, А=HBr; при L=-S(O)-; n=2, А=HBr; при L=-S(O)2-; n=2, А=HBr; при L=-S-; n=1, А=H2SO4; при L=-SS-; n=1, А=H2SO4; при L=-S(O)-; n=1, А=H2SO4; при L=-S(O)2-; n=1, А=H2SO4;при ;при ;при ;при ;которые проявляют высокий уровень активации глюкокиназы. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 23 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-20T02:12:07
Наверх