Способ получения третичных аминокислотили их солей

 

i1 1) 4I 9029

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908/1493628/

/23-4 (32) Приоритет 27.03.68 (31) 716347

03.09.68 757136

13.01.69 790863 (51) М. Кл. С 07d 27, 04

С 074 27/14

С 07d 29/12

С 07d 41/02

С 07d 87/28

Государственный кал1итет

Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (33) CLUA

Опубликовано 0503.74. Бюллетень ¹ 9 (53) УДК 547.583.5.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

J

Изобретение относится

11тизиологически активных могут найти применение практике. к способу получения соединений, которые в фармацевтической

А N — Еh — C— - р л

Ве

R1

А N— - Ph — С вЂ” СООН

"-г

Основанный на известной реакции взаимодействия галоидалкилов или алкиламмонисвых солей с цианидом щелочного металла с последующим гидролизом нитрилов карбоновых кислот до свободных кислот предлагас- 10 мый способ получения третичных аминокислот общей формулы

1де R, — водород, низший алкил; R. — †Водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший 2р алкил; Ph — замещенный или незамещенный фенилен; А — незамещенный или замещенный на оксо-, окси- или алканоилоксигруппу низший алкилсн, низший алкенилеп, низший азаалкилен, низший оксаалкилен или низший 25 тиаалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы 30 где R1, К., Ph и А имеют вышеуказанные значения;

R3 — реакциопноспособная этерифицированная в простой илп сложный эфир оксигруппа, например, галоид пли аммонпевая группа, обрабап.1вают цианпдом щелочного л1сталла, получсштый пптрпл кислоты гидролизуют и выделяют целевой продукт в виде основания или псрсВодят сго В сОль изВссп1ым способом.

Полученные соединения обладают высокой биологичсскoi активностью.

П р и м с р 1, Раствор 5 r 3-хлор-4-морфолинобснзплхл0pпда в 10 мл димстилсульфоксида прпкапывают при псрсмсшивании к суспензии 2,5 г высушенного в вакууме цианида натрия В 50 мл димептлсульфоксида, наблюдая повышение температуры до 40 С. Перемешивают 30 лпш при 60 С, охлаждают, обрабатывают 250 мл ледяной воды и экстрагируют смесью этилацетат — простой эфир (1: 1).

После сушки органический экстракт выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из петролейного эфира и получают 3419029

Пример 3. Смесь 26,8 г N,N-диметил-3хлор-4-пиперидинобензиламина, 15,6 г метилйодида и 200 мл безводного этанола кипятят

15 мин с обратным холодильником, разбавляют эфиром, образовавшееся четвертичное соединение отфильтровывают, растворяют в небольшом количестве 50%-ного водного этанола, прибавляют 66,4 г цианида калия и нагревают 8 час до 160 С в закрытом сосуде.

После охлаждения экстрагируют эфиром, высушенный экстракт фильтруют, выпаривают и получают 3-хлор-4-пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 55 — 56 С, 55

65 хлор-4-морфолинофенилацетонитрил, т. пл.

124 †1 С.

Для синтеза исходного соединения 200 г 4хлор-3-питробензойной кислоты и 400 мл морфолина нагревают 5 час при 140 С, выпаривают в вакууме, добавляют к остатку 4000 мл воды и 1500 vë этанола, подкисляют смесь

2 и. соляной кислотой до рН вЂ” 3, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его из этанола. Получают 4-морфолино-3-нитробепзойную кислоту, т. пл. 175 †1 С.

Смесь 80 г 4-морфолино-3-нитробензойцой кислоты, 500 мл метанола и 30 мл концентрированной серной кислоты кипятят 3 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток водой, подщелачивают гидроокисью натрия до слабо щелочной реакции и экстрагируют этилацетатом.

Промытый органический экстракт сушат, выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир — петролейный эфир и получают метиловый эфир 4-морфолино-3-нитробензойной кислоты, т. пл. 97—

99 С.

96,5 г метилового эфира 4-морфолино-3-нитробензойной кислоты в 500 мл этанола гидрируют на 5 г 10%-ного осажденного на угле палладиевого катализатора до поглощения теоретического количества водорода (-6 час), разбавляют смесь 500 мл диметилформамида, нагревают до кипения и фильтруют, Фильтрат выпаривают в вакууме до 2/3 первоначального объема, охлаждают, отфильтровывают осадок и получают метиловый эфир 3-амина-4-морфолинобензойной кислоты, т. пл. 189—

191 С.

Смесь 82 г метилового эфира 3-амино-4-морфолинобензойной кислоты, 500 мл этанола, 60 мл 10 н. водного раствора гидроокиси натрия и 200 мл воды нагревают 3 час на паровой бане, обрабатывают 1 г активированного угля, фильтруют в горячем состоянии, охлаждают фильтрат, подкисляют его концентрированной соляной кислотой до рН 3 — 4, отделяют осадок и получают 3-амино-4-морфолинобензойную кислоту, т. пл. 250 — 252 С (разл.) .

К смеси 110 r 3-амино-4-морфолинобепзойной кислоты и 700 мл концентрированной соляной кислоты при 0 С и перемешивании прикапывают раствор 50 г нитрита натрия в

200 мл воды, Полученный раствор прибавляют медленно при 10 — 15 С и перемешивании к раствору 80 г свежеприготовленного хлорида меди (1) в 300 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают 1 час при комнатной температуре и разбавляют водой, Отфильтрованный осадок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют фильтрат соляной кислотой до рН 3 — 4, перекристаллизовывают осадок из этацола и получают 3-хлор-4-морфолинобензойную кислоту, т. пл. 195 — 196 С.

38 г 3-хлор-4-морфолинобензойной кислоты, 250 мл этанола и 17 мл концентрированной серной кислоты кипятят 1 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток льдом и насыщенным водным раствором карбоната калия до щелочной реакции, экстрагируют серным эфиром, сушат и выпаривают органический экстракт. Остаток перекристаллизовывают из смеси серный эфир — петролейный эфир и получают этиловый эфир 3-хлор-4-морфолинобензойной кислоты, т. пл. 75 — 76 С.

Раствор 30 г этилового эфира 3-хлор-4-морфолинобензойной кислоты в 50 мл диоксана прибавляют по каплям при перемешивании к суспснзии 5 г алюмогидрида лития в 400 мл диоксана, нагретой до 70 С, перемешивают

30 мин, охлаждают, разбавляют осторожно водой и фильтруют. Остаток на фильтре промывают диоксаном, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в серном эфире, взбалтьгвают раствор с активированным углем, фильтруют, выпаривают фильтрат, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир — петролейный эфир и выделяют 3-хлор4-морфолинобензиловый спирт, т. пл. 80—

81 С.

Смесь 17 г 3-хлор-4-морфолинобензилового спирта, 200 мл бензола и 20 г тионилхлорида кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, обрабатывают остаток ледяной водой и экстрагируют серным эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из петролейного эфира и получают 3-хлор-4-морфолинобензилхлорид, т. пл. 58 — 60 С.

П р и,м е р 2. 3-Хлор-4-пиперидинофенилацетонитрил, т, пл. 55 — 56 С, получают, как в примере 1, из 3-хлор-4-пиперидинобензилхлорида, который можно получить аналогично примеру 1 из 3-нитро-4-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 198 — 201 С; 3-амино-4-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 180 С; 3-хлор4-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 165—

167 С; этилового эфира 3-хлор-4-пиперидинобснзойпой кислоты, т. пл. 48 — 49 С и т. кип.

130 С/0,1 мм; 3-хлор-4-пиперидинобензилового спирта, т. кип. 130 С/0,2 мм.

419029

5

Аналогично получают:

3-Хлоро-4-пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл. гидрохлорида 194 — 196 С (метанол — серный эфир);

4-Пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл.

138 — 141 С; а-Циклопропил - а - (4-пиперидинофенил)уксусную кислоту, т. пл. 149 †1 С (метанол);

4-Пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 64—

67 С (гексан);

4- (3-Пирролип-1-ил) -фенилуксусную кислоту, т. пл. 162 — 165 С (этанол);

4-Морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл.

111 — 113 C (этанол — верный эфир); а- (4-Пиперидинофенил) -пропионовую кислоту, т. пл. гидрохлорида 211 — 214 С (изопропанол — серный эфир);

Морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл.

111 — 113 С (этанол — серный эфир);

3-Пиперидинофенилуксусную кислоту, т. пл. гидрохлорида 242 — 245 С (вода); а- (4-Пирролидинофенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 142 С (серный эфир — петролейный эфир);

4-N-Гексаметиленаминофенилуксусную кислоту, т. пл. 100 — 102 С (серный эфир — петролейный эфир), т. пл. гидрохлорида 148—

151 С; а- (3-Хлор-4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 95 — 97 С, (гексан), т. пл. н атр иевой соли 206 — 210 С (сер ны и эфир), т. пл. гидрохлорида 198 — 200 С (этанол — серный эфир);

4- (4-Метилпиперазино) -фенилуксусную кислоту, т. пл. дигидрохлорида 220 — 223 C (изопропанол); а-(3-Нитро-4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 206 †2 С (этанол †серный эфир); а- (4-N-Гексаметиленаминофенил) - пропионовую кислоту, т, пл. гидрохлорида 196—

199 С (этанол); а-(3-Хлор-4-пиперидинофенил) - а - циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 129 †1 С (циклогексап и и-гексан-циклогексан); а- (3-Амино-4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 148 — 151 С (этилацстат);

4- (4-Оксипиперидинофенил) -уксусную кислоту, т. пл. натриевой соли 261 — 264 С (этанол); а-(4-(4-Оксипиперидино)-фенил) - пропионовую кислоту, т. пл. натриевой соли 270—

274 С (изопропанол); а- (4- (3-Пирролин-1-ил) -фенил) - циклопропилпропионовую кислоту, т. пл. 135 — 137 С (серный эфир) .

Пример 4. Раствор 8 г 3-хлор-4-морфолинофенилацетонитрила в 100 мл этанола обрабатывают 4 г гидроокиси калия в 40 мл воды и кипятят 16 час с обратным холодильником.

Выпаривают смесь в вакууме, обрабатывают остаток 150 мл воды, прибавляют 0,5 г активированного угля и фильтруют. Подкисляют

6 фильтрат 2 н. соляной кислотой до рН 3, экстрагируют серным эфиром, промывают экстракт водой, сушат, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси серньш эфир — петролейный эфир. Получают 3-хлор4-морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл.

125 †1 С.

Пример 5, Раствор 2 г 3-хлор-4-пипсридинофснилацетонитрила в 150 мл этиленгликоля ооpaоaTыва!От 5 Гидpoок!!cи ка,:!и>! В

30 мл воды, нагревают 18 час при 130 — 140 С, охлаж,.ia!0T, разбавляют 400 :ë воды, подкисляют 2 и, соляной кислотой до р1-1 3 и экстрагируют серным эфиром, Взбалтывают экстракт с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водную фазу по:.кисляют

2 н. соляной кислотой до рН-3 и экстрагируют серным эфиром. Высушенны!! экстракт выпаривают, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир — петролейный эфир и выделяют 3-хлор-4-пиперидинофеннлуксусную кислоту, т. пл. 106 — 107 С.

П р н. е р 5. Сммссшива!от этанольные насыщенныс растворы 2 г Ж-а-(3-хлор-4-пиперидинофенил)-пропиоповой кислоты и 1,18 г 1-а-(1нафтил)-эти.!амина в этанолс, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его несколько раз нз этанола, т. пл. соли 140—

142 С. 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл

6 H. Bo!!o! o рас! Dopa гидроокиси натрия, Ilpoмывяк:т с:р!:ым э„":.:ро.;., подкпсляют 6 и, соляной кислотой —:о р" 1 5,5 и экстрагируют серным эфиром. Промытый водой экстракт сушат, фильтруют, выпаривают и получают

l-а-(3-хлор-4 — и!!пер!!. пнофснил) — пропноновую кислоту, (а)- „о = — 38 (этанол).

Смешивают насыщенные растворы 3,67 г dla- (3-хлор-4-пиперидинофенил) - пропионовой кислоты и 2,3 г d-а- (1-нафтил) -этиламина в этаноле, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его несколько раз из этанола и получают соль, т. пл. 141 — 142 С, 0,34 r которой растворяюг в 20 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия, промывают раствор серным эфиром, подкисляют 6 н, соляно"; кислотой до рН 5,5 и экстрагнруют серным эфпОргани !сс! !!й экс!.ра! r п1)о !ыва!от дой, сушат, ф!!;!ыру!от, выпаривают и получают д-а- (3-iëop-4-пипсрпдинофенпл) -припион овую кислоту, (а) =+39,8" (этанол) .

Пример 7. При обработке концентрированного раствора 2,33 Г а-(4-пиперидинофе нил) -пропионовой кислоты в серном эфире

0,45 г этиламнна получают соответствующую аминну!о соль, т. пл. 167 — 170"С (этанол— серный эфир).

Аналогично получают амшгные соли а- (4пиперид!шофеш!л) -проппоновой кислоты при обработке эганоламином (0,61 г), т. пл. 109 — 112 С (этанол — серный эфир); 2диметиламиноэтанолом (0,89 г), т. пл. 73 — 75 С (этанол — серный эфир); игексиламнном (1,01 г), 419029

Предмет изобретения

I!

К

СООТГ

R2

Составитель С. Дашкевич

Техред T. Миронова

Корректор О. Тюрина

Редактор Т. Шврганова

Заказ 1803/9 Изд. № 589 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 т. пл. 136 — 138 C (этилацетат); пирролидином (0,71 г), т. пл. 127 — 129 С (этилацетат); пиперидином (0,85 r) т. пл. 143 — 145 С (этилацетат), и морфолином (0,87 г), т. пл. 117 — 120 С (этилацетат).

Способ получения третичных аминокислот общей формулы где К1 — водород, низший алкил; R — водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил; Ph — замещенный или незамещенный фенилен; А — незамещенный или замещенный на оксо-, окси- или алканоилоксигруппу низший алкилен, низший алкенилен, низший азаалкилен, низший оксаалкилен или низший тиаалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, Rg, Ph и А имеют вышеуказанные значения;

Кз — реакционноспособная этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, например, галоид или аммониевая группа, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла, полученный нитрил кислоты гидролизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания или пере10 ведением его в соль известным способом.

Приоритет по признакам:

27.03.68 при Ri — водород, низший алкил;

R,,— »„.îðîä, алкил, Сз — С,-циклоалкил;

Ph — замещенный или незамещенный фени15 лен;

А — низший алкилен, низший моноазаалкилен, низший монооксаалкилен, низший монотиаалкилен; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга двумя атомами угле20 рода;

Кз — реакционноспособная этерифицированная в простой эфир оксигруппа, например, галоид;

03.09.68 при Кз — циклоалкил или циклоал25 кил-низший алкил;

А — низший алкилен, низший азаалкилен, низший оксаалкилен, низший тиаалкилен;

Яз — реакционноспособная этерифицированная в простой эфир оксигруппа, аммониевая

30 группа;

13.01.69 при А — низший алкилен или низший алкенилен, замещенные на оксо-, оксиили низшую алканоилоксигруппу; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга

35 по меньшей мере одним атомом углерода.

Способ получения третичных аминокислотили их солей Способ получения третичных аминокислотили их солей Способ получения третичных аминокислотили их солей Способ получения третичных аминокислотили их солей 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к лечению дифтерии

Изобретение относится к медицине и касается лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori

Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования вирусных инфекций гепатита B

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и касается разработки антидота при острых отравлениях газами с высоким содержанием сероводорода

Изобретение относится к новым антибиотикам группы карбапенемов и их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям, обладающим антимикробной активностью, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с другими антибиотиками для лечения бактериальных инфекций у человека и животных
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения саркомы Капоши

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, избирательно блокирующих М-холинореактивные системы и оказывающих слабое угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС)

Изобретение относится к новым нафтилсодержащим соединениям формулы I, где R1 и R2 - H, -OH, -O(C1-C4алкил), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6алкил), -OSO2(C4-C6алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, 1-гексаметиленимино; промежуточным соединениям, которые пригодны для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, включая остеопороз, гиперлипемию и эстрогензависимый рак, и ингибирования фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток

Изобретение относится к новым производным нафталина или дигидронафталина формулы I, где R1 обозначает -ОН или -O(С1-С4-алкил), R2 - С1-С6-алкил или С5-С7-циклоалкил, Х обозначает -СН(ОН)-, или -СН2-, М обозначает -СН2-СН2- или -СН=СН-, n равно 2 или 3, R3 обозначает 1-пиперидинил или 1-пирролидинил, или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым гидрохлоридам замещенных ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I R1R2C(OH)CH2CCCH2AmHCl, которые обладают низкой токсичностью и обладают свойствами антагонистов галоперидола, благодаря чему могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма
Наверх