Способ получения производных спиро (дибензо /ь, е/ оксепин-] 1:2'-/4' аминометилдиоксолана-]', 34}1изобретение относнтся к способу нолучения новых соединений — производных спиро (д'ибензо/ь, е/ оксеп1ш-11:'2'-/4'-а'минометил- д|ио:ксолана-г, 3'/) формулы i' 'оль' ^°lj_5' ц^снг- nrriгексамет'илен.]1ми11овый радикал; -или их солей.эти соединения обладают ценными физиологически активиыми свойствами. 5 способ основан на реакции получения 4- амн'нометилдиоксолана- 1,3 2-спи1ранового ряда взаимодействием циклокетонов с э-пибромгидр«но.м и последующим вза!и!модейств)1ем образующегося 4- бромметилдлоксолаиа-1,3 10 2-спиранового ряда с- а^минами.предлагаемый способ заключается и том, что дибензо /ь, е/ оксепин-11-он фор.мулы iiгде z — атом водорода или галогена или алкокоигруп'па с 1—4 атомами углерода и r и ri — ал'к'ил с 1—3 атомами углерода или группы r 1и ri вместе с ато.мом азота, с которым ои)[ связаны, образуют пирролидиновое, иипериди^новое 1ил'и -морфолииовое кольцо, гексамс- т|илен'им;ин ил'и штераз.иновое кольцо, неззмещенное юи n'-3ameuiehhoe алкилом с 1—3 атомами углерода, который люжет быть моно-!или д1и-замещен гидроксильной груипой, или пинеразиновое кольцо, n'- 3amemehnoe аминокарбонил'метильиой группой, в которой атом азота может быть моно-или ди-замещеп алкило.м с 1—3 атомами углерода «ливходит -в пирроллдииовый, морфолиновый ил'игде z и.меет указа]п1ые значения, подвергают взаимодействию сэпибромгидрииом, образующийся спиро (дибеизо /ь, е/ о«селнн-м:2'-/4'- бром1метилдиоксола11-1', 3'/) подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы hih-nx30к^r,

 

ОР ИСАНИЕ!

ИЗОБРЕТЕН ИЯ >420I74

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 26.05.72 (21) 1788862/23-4 (51) М.Кл, С 07d 9/00

С 07d 13/04 (32) Приоритет 28.05.71 (31) 7119501; 7210250

23.03.72 (33) Франция

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Ito делам иэебеетений и откре тии (53) g ÄÊ 547.729.7 (088.8)

547.891. 1 (088.8) Опубликовано 15.03.74. Бюллетень Хе 10

Дата опубликования описания (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Форан, Жанни Эберль, Альбер-Ив ле Клоарек, Ги Райно к

Бернар Пурьяс (Франция) (7! ) Заявитель

Иностранная фирма

<Делаланд С. А.» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СПИРО (ДИБЕНЗО

/Ь, е/ ОКСЕПИН-11:2 -/4 -АМИНОМЕТИЛДИОКСОЛАНА-1,,3 /) 0 2 0 сн -и

5 ч ™, 1

Изобретение относится к способу получения HoBblx соединений — производных спиро (дибензо /b, е/ оксепин-11 2 -/4 -аминометплдиоксолапа-1, 3 /) формулы где Z атом водорода или галогена илп алкокапгруппа с 1 — 4 атомами углерода и К и К вЂ” алкил,с 1 — 3 атомами углерода или группы

К п Р1 вместе с атомом азота, с которым онп связаны, образуют пирролидиновое, пиперидпновое пли морфолпновое кольцо, гексаметиленимпн пли пипер азпновое кольцо, неззмещепное плп N -замещенное алкилом с 1 — 3 атомамп углерода, который может быть моно-.илп ди- замещен гидроксильной группой, илп ппперазпновое кольцо, Nt-çàìåùåííîå ампнокарбопилметпльной группой, в которой атом азота может быть моно-илп ди-замещеп алкплом с 1 — 3 атомами углерода Hë;t входит в ппрролпдиновый, морфолпновый илп гексаметиленпмпновый радикал; плп их солей.

Эти соединения обладают цепными физиологически активнымп свойствамп.

Способ основан па реакции получения 4аминометплдпоксолана- 1,3 2-спиранового ряда взаимодействием циклокетонов с эпибромгидрином и последующим взаимодействием образующегося 4-бромметилдпоксолана-1,3

10 2-спиранового ряда с аминами.

Предлагаемый способ заключается в том, что дпбензо /b, е/ оксеппн-11-он формулы II где Z имеет указанные значения. подвергают взаимодействшо .с эпибромгидрином, образующийся сппро (дпбепзо /b, е/ оксеппн-11:2 -/4 25 бромметплдиоксолап-1, 3 /) подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы111

Н -М

420174

О Л

СН2 - (В1

Таолииа 1

Элементарный анализ

Молекулярный вес найдено, %, рассчитано, % брутто-формула

Форма

С Н М

С Н N — Х (СН,), — N(C H;) >

Малеат

СаЗ 125NO

С2 Н О-;

427,44

339,42

Основа1

1 инес

Оксалат

С,Hã-,VO-, 429,45 189 48 64.32 6.34 3,26 64,42 6,27 = ..45

Ма II. ат CäH,; JO, 453,48 168 81 66,21 6,00 3,09 66,35 5,96 32

«» С вНгIIVIO-, 467.50 118 86 66,79 6, 25 3.00 66,59 6.36 3 16

» С На;!40 469 48. лор- CqqHq C1VO; 40192 199 41 6873 702 349 6883 702 363 гндрат

l Iwpн 180 !85 С (0,05 и и р7 сI где К и К! имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт илн переводят его в соль обычиымн приемами.

П р и и е р. Получение малеата спиро (дибензо /Ь, е/ оксепнн-11:2 -/4 -пнрролндинометилдиоксолана-1, 3 /).

А. Получение сяиро (дибензо /Ь, е/ оксепин- 11:2 -/4- -броммет илд иоксола!на-1, 3 /) .

К раствору 0,3 моль 6Н-дибензо /b, е/ оксепин-11-она и 12,2 г тетрахлорида олова в 300 мл хлороформа, охлажденному до 15 С, добавляют, за время около 5 час, поддерживая температуру ниже 20 С, раствор 0,36 моль эпнбромгндрина в 100 мл хлороформа, После обработки реакционной смеси 50 мл 10 н. раствора едкого патра отделяют органический слой, промывают водой, высушивают, выпаривают и перегоняют. Получают сырой продукт с выходом 52%.

Б. Получение спнро (днбензо /Ь, е/ оксепин-11:2 -/4 -пирролидинометилдноксолана -1, З /) 33г соединения, полученного 3 первой стади41, и 31 г пирролидина помещают в 100 мл бензола. Раствор поддерживают 8 час при наличии флегмы бензола, добавляют эквивалент едкого натра, промывают водой, высушивают, выпа|ривают и перегоняют.

Получают целевой продукт с выходом

82,5%, т. кип. 210 С (0,1 мм рт. ст.) .

1!а В. Получение малеата спиро (дибензо /Ь, е/ оксепин-11:2 -/4 -пирролидинометилдноксола на-1, 3 /).

Основание превращают в малеат с помощью эквивалента малеиновой кислоты. Получен15 ный продукт перекристаллизовывают из 96%ного спирта, т. пл. 168 С.

Выход 81%.

Вычислено, %: С 66,21; Н 6,0; N 3,09

С аН 71 !От

Найдено, %: С 66,35; Н 5,96; N 3,27.

Аналогично получают соединения, приведенные в таблицах 1 — 4.! 64 84 64,62 5 90 3.28 64,67 5,97 3 41

63 74,31 7,42 4.13 74,13 7,29 4,24

166 91 63,95 5,80 2,98 64,15 5.60 3,13

420174

О О

СН вЂ” N дий4аЛЕа т«

Та блица 2

Элемента рны!1 знзлиз

«ззссчи зно, наидено, Брутто-формула

Сзо1«3$390 ) о98,о8 о0 I 8 60.19 о,73 4.68:)9.84:i.84 4 8: б \ — Х вЂ” CH2- СНОИ- СИ20Н

СзгНззМг01з 668.64 18 148 58 35 5 82 4 25 58 23 6 04 4.45

-N N — СН.— СОМНСН

СзгНз-,ХзО г 655,64 39 128

C H ih Oi 683,69 51 162 59, 3 6.04 6.15 59»56 6.! 7 б 34

СззНзг! зO,г 669.66 61: 6 59.18 5.87 6.28 59.19 5.91 6,08

С;зН Х О,г 6%.70 63 i, 4 60.42 5.94 6.04 60.22 5,% 5.85

Сз Нз-, зО|г 725 7 5 152 61.22 6,53 5,79 61,02 6.38 5,87

C„1«з1 зOiз

СзгН з. (зО.г 723.75 38 172 6! 40 6 27 5 81 61.26 6.42 5.97

Сзз««. зО,q 683,69 56 160 59.73 6,04 6.15 59,54 6.22 6.24 (1) Протолитическое титрование: кислоты †рассчита 35.4, найдено 34.6: основания — рассчитано 64,6, найдено 63,2; вода («Сарл Фишер) 1,45.

/ 1 Сиъ

-М N-CH„- СОМ

СН. б - СИ2- СО ХНС-,Н, н) Молекулярный« вес

1 I

С, 11 М (. Н N !

420!74

CH-,0

Табл (иа 3

Элеме((тарный аиали::

<1>орма К(1 ! рассчитано, 9;

II II I li! e(I(1, С H

N С

Окс<(лат С>(11г; ХО(341 39 74 70,36 6,79 4.10 70,18 6 67 4, "r

Ос(иикаиие С 11 -: (О(367 !2 90 91 71 91 6 36 3 81 7!.72 6 7. 3"

Окса лат C rg l-(;ХО, 473,46 96 60,88 5,76 2,96 60,91 5,89 3,13

«> Сr„.l!>и NO, -185. > 155 64.32 6.44 2,89 64,12 6. ". 1,06>

С11! Мо,текуБрутто-!

Iß PI(irI 1I (рормул(( иес! !

Точка ила ален(к(>(, С

H I x!

420174

Taoа;!на 4

СЯ Я, 5)(СГЛ(((-(2 !

Эаементарн1!!! анализ

Л!о.!!екуil Н}) II Ы !! нес К

N, } на!!лено, оо расс I II тBIIO, Брутто-форму!1;!!

С !! I N (. H д!

С. !112 >С1М О-, 435,85 216 70 57,8 5,09 3,21 57>93 4,90 3,19

С зН аС}ХО-, 463 (Ю 17-,6 59 5 ) 54 5 65 3,02 59,58 5,82 2,95

CggHgIClNO! 46 1.88 20.1 45 59,8 5,23 3,07 5!1,60 5,10 3,2!

C >IH I;C} NO! 475,9 l 24 * 39 60,57 5.5 2.94 60.42 5.49 2.93

C, (;,C l INO! 48 .!.93 196 50 61.28 5. 6 2.86 61 44 5,94 2.75

* Раас!о>кен!!е

Предмет изобретения или ди-замешен п)дроксильной группой, или пиперазиновое кольцо, Х)-замешенное аминокарбонилметильиоп группой, В которой атом азота может быть моно-1)ли ди-замешен ал45 килом с 1 — 3 атомам 1 углерода или вкодит в пирролид;!новый. морфоги)новый или гексаметилениминовый радика1; или их солсй, от.)ичпюирйси тем, что дибензо /1), е/ (и ce(11111-! 1-он формулы 11

СН вЂ” М

2 Ч, !

55 где Z — атом водорода или галогена или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода и К и

Rl — алкил с 1 — 3 атомами углерода или группы R u Rl вместе с атомом азота, с которым 60 они связаны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, гексаметиленимин или пиперазиновое кольцо, незамещенное !или Nl-замещенное алкилом с 1 — -3 атомами углерода, который может быть моно- 65

Способ получения производны.; сннро (д11бензо /b, е/ оксепин -11:2 -/41-ам и)ю и етилдиоксолана-1, 31/) формулы 1 где Z имеет указанныс зllачсния, подвергают взаимодействию с эпибромгидрином, образу)ощийся спиро (дибензо /h, е/ оксепин-11:2 -/41бромметилдиоксолан-1, 3 /} подверга1от Вза>1модействию с вторичным амином формулы III ,R н-м

420174

Составитель 3. Латышова

Текред 3. Тараненко Корректоры В. Кочкарева

О. Т!орина

Редактор E. Хорина

Заказ 3059 Изд. М !409 Тираж 506 Подписное.

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета М!шистров СССР т!о делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5 ()бл. пш. Костромского управления издательств, полиграфии и киижи(и! торговли

11 где R и R! имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

Приоритет по признакам:

28.05.71 при Z — атом водорода; R и R! — алкил с 1 — 3 атомами углерода или группы R u

К! вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое, пиперидпновое нли морфолиновое кольцо или гексаметиленимин.

23.03.72 при Z — атом галогена или алкил с

1 — 4 атомами углерода.

12

26.05.72 при К и К! вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновое кольцо, незамещенное нли Х -замещенное алкилом с 1 — 3 атомами углерода, который может быть моно или ди- замещен гндроксильной группой, нли пиперазиновое кольцо, N замещенное аминокарбонилметильной группой, и которой атом азота может быть моноили ди-замещен алкнлом с 1 — 3 атомами уг10 лерода или входит в пнрролиднновый, морфолнповый нлн гексаметнленнмнновый радика T..