Патент ссср 420175

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ц 420175

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлене 30.04.70 (21) 1431248/23-4 (51) М. Кл. С 07d 43/20 (32) Приоритет 06.05.69 (31) 6912/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень ¹ 10

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.94,07 (088.8) Дата опубликования описания 4.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль Штадлер (Швейцария), Петер Штюц (Австрия) и Штефан Гуттманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ

0

С-NH-A. х

Ч Снь

Изобретение относится к области получения алкалоидов спорыньи типа 9,10-дигидроэргостин, 9,10-дигидроэрговалин, 9,10-дигидроэргонин и эргоптин.

Известно получение алкалоидов спорыньи взаимодействием гидрохлорида кислоты лизергинового ряда с солью основного пептидного компонента алкалоидов спорыньи в инертном органическом растворителе, в присутствии связывающего кислоты агента. В качестве исходного продукта применяют гидрохлорид хлорангидрида лизергиновой кислоты, для получения которого используют большие избытки фосфортрихлорида и фосфорпентахлорида, отделение которых после реакции трудно.

С целью упрощения процесса предлагается способ получения алкалоидов спорыньи общей формулы

l l где XY — группа — СН2 — СН или — СН вЂ” С, R> — водород, низший алкил, аллил- или бензилгруппа, 420175

С00Н вЂ” СН„

Н вЂ” NH — А

65 — Х11 Л циклически построенный полицептидост;пок типа участвующих в построении алкалоидов спорыньи полипептидных остатков, заключающийся в том, что на соединение общей формулы где ZXY — группа CH — СН=С, l l

С = CH — CH или СН вЂ” СН, — CH б б б

R имеет указанные значения, действуют ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии трифторуксусной кислоты в инертном органическом растворителе при температуре от — 20 до — 10 С, полученный при этом смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где — NH — А имеет указанные значения, в присутствии третичных органических оснований, с последующим выделением целевого продукта известным способом. В качестве исходных продуктов можно использовать смесь лизергиновой, изолизергиновой и 6-метил-Л89эрголенкарбоновой кислот. Эту смесь можно непосредственно получать сапрофитическим разведением штамма грибков NRRL 3080 рода Claviceps paspali Stevend et Наll.

Пример 1. Эрготамин и эрготаминин

3,72 r (13 ммоль) моногидрата и-лизергиновой кислоты суспендируют в 20 мл абсолютного ацетонитрила и охлаждают при перемешивании до — 20 С. Затем прибавляют по .каплям раствор 5,46 г (26 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты так, чтобы температура не превысила — 20 С. После перемешивания в течение 10 мин при 20 к прозрачному раствору прибавляют 3,68 г (10 ммоль) (2R, 5$, 10aS, 10bS) -2-амино - 5-бензил-3,6-диоксо-10b - гидрокси - 2-метилоктагидро-8Н-оксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразингидрохлорида и к получающейся суспензии сразу же прибавляют по каплям 20 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила — 10 С. После перемешивания в течение 1 час при температуре от — 10 до 0 реакционную смесь выливают на 500 мл метиленхлорида, над ней надслаивают 100 мл 2 н. раствора карбоната HBTpH5i и взбалтывают.

Водную фазу отделя1от, экстрагируют еще чс тыре раза метилснхлоридом по 100 мл, сосдиненные органические фазы промывают

50 мл 2 н. раствора карбоната натрия и сушат при перемешивании над 20 r сульфата натрия и 2 г активного угля. После дистиллирования растворителя в 15 мг PC остаток пиридина удаляют прибавлением толуола (два раза по 200 мл) с последующим дистиллированием. Получающийся остаток в виде порошка цвета светлой охры выкристаллизовывают на 50 мл метанола, таким образом получают чистый кристаллический арготаминин т. пл. 236 — 237 (разложение). (a)o = + 375 (с=0,5 в хлороформе). Маточный раствор концентрируют досуха и эрготамин выкристаллизовывают как труднорастворимый сульфат поглощением в смеси 40 мл метанола и

7 мл уксуса (ледяного) при прибавлении

0,25 г серной кислоты в небольшом количестве метанола. После 2 час стояния в холодильнике получают осадок коричневых, блестящих кристаллов, т. пл. 201 †2, который взбалтывают в смеси 5o -ного водного аммиака и хлороформа. После высушивания над сульфатом натрия и активным углем, прибавления теоретического количества а-винной кислоты в метаноле с последующим концентрированием непосредственно получают почти чисто-белый арготаминтатрат без дальнейшей очистки.

Маточный раствор кристаллизации эрготаминсульфата концентрируют в вакууме и перерабатывают (описано выше) как основание.

Путем хроматографии на тридцатикратном количестве окиси алюминия (активности I) получают еще чистый арготамин с метиленхлоридом как средством элюации, содержащим 0,5О/о метанола, и еще эрготаминин с метиленхлоридом как средством элюации. Путем растворения в двойном количестве ледяного уксуса и прибавления теоретического количества серной кислоты в десятикратном количестве метанола, отстаивания при комнатной температуре арготаминин можно перегруппировать в эрготаминсульфат, вследствие чего повышается выход чистого эрготаминтатрата, Пример 2. Эрготамин и эрготаминин

10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40 /о 6метил-,Л"-эрголен-8-карбоновой кислоты, 40 /о лизергиновой кислоты и 20 /о изолизергиновой кислоты суспендируют в 40 мл абсолютного диметилформамида и растворяют прибавлением 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты при перемешивании. Этот раствор охлаждают до — 20, прибавляют по каплям

10,808 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 40 мл абсолютного ацетонитрила так, чтобы температура не превысила — 15 и затем перемешивают 10 мин при этой температуре. Затем вводят 7,36 г (20 ммоль) (2R, 5S, 10а$, 10bS) -2 - амино-5-бензил-3,6-диоксо-10-Ь-гидрокси-2-метилоктагидро - 8Н-оксазоло - (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингид420175

65 рохлорида и быстро прибавляют по каплям

40 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила — 10 . После перемешивания 1 — 1,5 час при температуре от — 10 до 0 реакция закончена.

Реакционную смесь выливают на 1 л метиленхлорида, взбалтывают 200 мл 2 и. раствора соды и перерабатывают, как описано в примере 1. Таким образом получают беловатый эрготаминин, т. пл. 234 (разло>кение) и светло-коричневый, блестящий эрготаминсульфат т. пл. 203 (разложение). Эрготаминин переводят в эрготаминсульфат, как описано в примере 1.

Пример 3. Эргостин

Эргостин получают описанным в примере 2 способом, применяя 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40 / 6-метил-3Р -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40 /ц лизергиновой кислоты и 20 / изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты, 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 11,12 г (20 ммоль) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2 - амино-2-этил - 5-бензил-3,6-диоксо - 10b -гидроксиоктагидро - 8Н вЂ оксазоло(3,2-a)-пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида. 2 диоксана.

Пример 4. Эргокристин

Эргокристин получают описанным в примере 2 способом, применяя 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40 /, 6-метил-Л -эрголен-8карбоновой кислоты, 40 / лизергиновой кислоты и 20 /, изолизергиновой кислоты, 9,!2 г (80 ммоль) трифторуксуспой кислоты и

10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 9,4 г (20 ммоль) (2R.

5S, 10aS, 10bS)-2 - амино-5-бензил-3,6-диоксо10Ь-гидрокси - 2-изоп роп илоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) — пирроло - (2,1-с) -пиразпнгидрохлорида. диметилформамида.

Пример 5. Эрговалин

Эрговалин получают описанным в примере

2 способом, применяя 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40 / 6-метил-Л -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40 / лизергиновой кислоты и 20 / изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты, 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 6,4 г (20 ммоль) (2R, 5S, 10aS, 10bS) - 2 - амино-2-метил-5-изопропил-10b-гидрокси-3,6 - диоксооктагидрооксазоло - (3,2-а)пирроло- (2,1-с) — пиразингидрохлорида. Описанными в примерах 2 — 5 способами можно получать эргокорнин, эргокриптин и эргонин.

Пример 6. 9,10-Дигидроэрготамин

2,05 г (7,5 ммоль) 9.10-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды 0,2 мол. экв. суспендHpvloT в 20 мл абсолютного диметилформамида, растворяют прибавлением 1,72 г трифторуксусной кислоты и охлаждают при перемешивании до — 10 . Прибавляют по каплям 2,10 г (10 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, затем вводят 2,3 мл абсолютного пиридина и перемешивают реакционную смесь еще 15 мин при — 10 . Затем охлаждают опять до — 15, 1,84 г (5 ммоль) (2R, 5S, 10aS,10bS) -2 - амина-5-бензил-3,6-диоксо-10b-гидрокси - 2-метилоктагидро - 8Н-оксазоло-(3,2-а) — пирроло - (2,1-с)-пиразингидрохлорида прибавляют в получившуюся суспензию, сразу же прибавляют 10 мл абсолютного пиридина и подвергают взаимодействшо в течение 1 час при температуре от — 10 до

0 . Реакционную смесь выливают на холодный как лед 5", -ный водный аммиак и экстрагируют три раза метиленхлоридом по 500 мл.

После высушивания соединенных органических фаз над сульфатом натрия при прибавлении активного угля растворитель дистиллируют в вакууме (осторожно) и светло-желтое сырое основание. получающееся в виде пены, поглощается 15 мл водного ацетона, выпадает 9,10-дигидроэрготамин как содержащий воду ацетон-кристаллизат в виде светло-желтых. блестящих призм. Высушиванием в высоком вакууме при 80 растворитель кристаллов удаляют и получают путем тонкослойной хроматографии чистый 9,10-дигидроэрготамин, т. пл. 235 (разложение) (а) I> = — 63 (с =

= 0,5 в пиридине). Из маточного раствора путем атографии Hd пятидесятикратном количестве окиси алюминия (активность 1) при помощи метиленхлорида. содержащего 0,5 / метанола, можно элюировать еще 9.10-дигпдроэрготамин.

Пример 7. Эростин

10,75 г (37,5 ммоль) моногидрата я-лизергиновой кислоты суспендируют в 500 мл абсолютного ацетонитрила и охлаждают до 20 .

Затем быстро прибавляют по каплям 15.8 г (75 ммоль) ангидрида трнфторуксусной кис лоты. образовавшийся прозрачный раствор перемешивают еще 5 мин при — 20 и прибавляют прн 15 13,9 r (25 ммоль) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2 - амино-2-этил - 5-бензнл-3,6-дпоксо - 10Ь - гидроксиоктагпдро - 8Н - оксазоло(3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида, содержащего 2 моль кристаллдиоксана.

Затем прибавляют по каплям 50 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила — 10 и образовавшийся прозрачный раствор оставляют стоять 1 час при температуре от — 10 до 0 . Для перерабатывания реакционную смесь выливают на 1 л метиленхлорида, надслаивают 300 мл 2 и. раствора карбоната натрия, взбалтывают и дополнительно экстрагируют три раза метпленхлоридом по 500 мл.

Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия при прибавлении активного угля и освобождают в вакууме осторожно от растворителя. Таким образом получают желто-коричневую пену, которую хроматографируют на пятнадцатикратном количестве окиси алюминия (активности 1). При помощи метиленхлорида как элюационного средства получают смесь эргостина и эргостинина, которую растворяют в этаноле, прибавляя небольшое количество ледяного уксуса и не420175

Пример 9. 9,10-Дигидроэргокриптин

К суспензии 4,1 г (15 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды

0 3 мол. экв. в 120 мл безводного ацетонитрила при персмешивании при — 15 прибавляют 4,2 r (20 ммоль) аНгидрида трифторуксусной кислоты. Смесь псмножно более, чем теоретическое количество, малеиновой кислоты. После выдерживания при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрирования реакционной смеси в вакууме и фильтрования получают беловатый, кристаллический эргостинбималеинат, т. пл.

174 — 175 (разложение), (а)п = + 87 (с =

= 1 Н20: этанол = 1: 1). Фильтрат выпари. вают досуха, распределяют между метиленхлоридом и 2 н. раствором .карбоната натрия и хроматографируют полученное после высушивания и дистиллирования органической фазы сырое основание на тридцатикратном количестве окиси алюминия (активности I) при помощи метиленхлорида как средства алюирования, получают еще эргостин в виде желтоватой пены, который аналогичным образом переводят в бималеинат.

Пример 8. 9,10-Дигидроэргокристин

Суспензию 8,2 г (30 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды

0,3 мол. экв. в 200 мл безводного ацетоннитрила охлаждают до — 15 и при перемешивании прибавляют по каплям 8,4 r (40 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, причем суспензия переходит в гомогенный раствор.

Затем прибавляют 9,4 г (20 ммоль) (2R,5$, 10а$, .1 ОЬ$) -2 - амино-5-бензил-3,6-диоксо- IОЬгидрокси-2 - изопропилоктагидро-8Н-оксаноло(3,2-а) -пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида, перемешивают при — 15, пока не происходит полное растворение и затем прибавляют 30 мл безводного пиридина. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при температуре от — 10 до 0, прибавляют 20 мл воды и концентрируют досуха при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и метанола (8: 2) и 50 мл

2 н. соляной кислоты, фазы отделяют, органическую фазу промывают два раза 1 н. соляной кислотой по 50 мл, соединенные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метанола (8: 2) по 50 мл.

Соединенные органические фазы промывают

100 мл 4. раствора соды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл горячего ацетона и подвергают кристаллизации при 0 . После фильтрования и высушивания получают 9,10-дигидроэргокристин, т. пл. 182 (разложение), 20 (а) о = — 53, (с = 1 в пиридине) . ремешивают 1 час при — 15 и прибавляют

4,2 г (10 ммоль) (2К, 5$, IOaS, IObS) -2-амино3,6-диоксо-IOb-гидрокси-2 - изопропил-5- (2-метилпропил-1) -октагидро-8Н-оксазоло - (3,2-a)5 пирроло- (2,1-с) - пиразингидрохлорида. После окончательного растворения прибавляют

15 мл абсолютного пиридина и затем перемешивают 1 час при температуре от — 10 до 0 .

После прибавления 10 мл 4 н. раствора кар10 боната натрия реакционную смесь выпаривают досуха при уменьшенном давлении при 30, остаток растворяют в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8: 2) и 20 мл 4 н. раствора карбоната натрия и фазы отделяют. Ор15 ганическую фазу промывают три раза 4 н. раствором карбоната натрия по 20 мл и соединенные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метанола по

50 мл (80: 2). Соединенные органические фа20 зы сушат над сульфатом натрия и животного угля и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 20 мл горячего этанола, прибавляют простой эфир до образования мути и подвергают кристаллизации. Полученный таким образом

9,10-дигидроэргокриптин плавится при 236

20 (разложение) . (а) и = — 41 (с = 1 в пиридине) .

Пример 10. 9,10-Дигидроэргокориин

К суспензии 4,1 r (15 ммоль) 9,10-дилизер30 гиновой кислоты (с содержанием воды

0,3 мол. экв.) в 120 мл безводного ацетонитрила при перемешивании при — 15 прибавляют по каплям 4,2 r (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь

35 затем перемешивают 1 час при — 15 и вводят 4,0 (10 ммоль) (2R, 5$, 10а$, 10bS) -2-амипо-3,6 - диоксо-10Ь-гидрокси-2,5 - диизопропилоктагидро-8Н-оксазоло-(3,2-а) - пирроло-(2,!с)-пиразингидрохлорида. После образования

40 прозрачного раствора прибавляют 15 мл абсолютного пиридина, перемешивают 1 час при температуре от — 10 до 0, прибавляют 10 мл

4 н. раствора карбоната натрия и выпаривают досуха при уменьшенном давлении при 30 .

45 Остаток растворяют в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8: 2) и 20 мл 4 н. раствора карбоната натрия, фазы отдсляют, органическую фазу промывают три раза 4 н. раствором карбоната натрия по 20 мл, соединен50 ные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метилена (8: 2) по

50 мл. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и животным углем и выпаривают досуха. Остаток растворяют в

20 мл горячего этанола, прибавляют эфир до начала мутнения и подвергают кристаллизации. Полученный таким образом 9.10-дигидроэргокориин плавится при 185 (разложе20 ние). (а)п = — 47 (с = 1 в пиридине), 420175

Предмет изобретения

С ООТГ

1 к-сн, О

II

С-NH — A. х 1

9 М-СН

R—1

2О

l l

Составитель И. Бочарова

Техред 3. Тараненко

Корректор Н. Аук

Редактор Е. Хорина

Заказ 747/4 Изд. № 1525 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мшгпстров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения алкалоидов спорыньи общей формулы где XY — группа — СН вЂ” С или — СН=С, Кт — водород, низший алкил, аллил- или бензилгруппа и — NH — А — циклически построенный полипептидный остаток типа участвующих в построении алкалоидов спорыньи полипептидных остатков, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, на соединение общей формулы

З11

) где XZY — группа, СН вЂ” СН=С, С= б б б l

=СН вЂ” СН или СН вЂ” СН вЂ” СН и Ri имеет б указанные значения, действуют ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии трифторуксусной кислоты в инертном органическом растворителе или смеси растворителей при температуре от — 20 до — 10 С и полученный таким образом смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н вЂ” NH — А где — XH — А имеет указанные значения, в форме их солей в присутствии третичного органического основания с выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в .качестве исходного продукта используют смесь 1-R>-лизергиновых кислот, 1-R<-изолизергиновых кислот и 1-R<-6-метил-Лвв-зрголен-8-карбоновых кислот.