Способ получения \-карбамоил-ы-алкил/арил/-аминокетонов

 

. " WJLJ O Т

jlA гь. «уцте:. „„

)библиотек,г g

19 ii) 4206

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советски

Социалистическин

Реслублин

К АВТОРСКОМУ СВКДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 01.07.71 (21) 1678684. 23-4 с присоединением заявки № (32) Приоритет

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 14.11.74 (51) И, Кл. С 07с 97/10

С 07с 97/02

Государственный комитет

Совета Министров CCCf

flo делам изобретений и открытии (53) УДК 547.447.5.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Ю. А. Баскаков, Л. Д. Томина, М. И. Фадеева, В. В. Головко и Н. И. Киселева (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N-КАРБАМОИЛ-N-АЛ К ИЛ/АР ИЛ/-АМИ НО КЕТО НО В

R,— Ñ вЂ” СН- N- СΠ— NHRc,, и

О Rg B

Изобретение относится к способу получения

Л -карбамоил-N — алкил(арил) - аминокетонов, которые представляют интерес как биологически активные соединения, а также могут применяться в качестве исходных продуктов для получения различных геетероциклических соединений.

Прадлагаемый способ позволяет получать с хорошими выходами N - -карбамоил - N — алкил (арил) -а-аминокетоны общей формулы: где R< — алкил, арил;

Кг — Н, алкил;

Кг — Н или алкил;

R< — алкил, арил или замещенный арил, содержащий в качестве заместителей один или два алкила, галоид, нитрогруппы.

Алкил или арилизоцианаты подвергают взаимодействию с 2,5-дизамещенным 3,6-дигидропиразином или с галоидгидратом N-алкил(арил) -а-аминокетона в присутствии эквимолекулярного количества акцептора галоидводорода, например триэтиламина с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Реакция изоцианатов с галоидгидратами а-аминокетонов не может быть рассмотрена как обычная реакция изоцианатов с замешенными аминами, так как известно, что в присутствии оснований а-аминокетоны способны мгновенно циклизоваться до соответствующих производных 3,6 дигидропиразина, в данном же случае циклизации не происходит.

Получение Лг - карбамоил - N - алкил (арил)10 аминокетонов путем взаимодействия алкилили арилизоцианатов с 2,5-дизамещенным

3,6-дигидропиразином является более простым способом, так как получение 3,6-дигидропиразиновых производных из оснований а-амино15 кетонов является значительно более простой реакцией, чем перевод оснований в соответствующие хлоргидраты. Однако выход целевого продукта при этом несколько ниже.

Пример 1. N-метилкарбамоил-а-ампноаце20 тофенон. К 2,11 г (0,01М) галоидгидрата а-аминоацетофенон кетона (90% НВг и 10%

НС1) в 100 мл хлорофор»а приливают 1,3 мл (1,1 г; 0,011Ч) триэтиламина и 1,1 мл (1,14;

0,011М) метилизоцпаната поочередно по кап25 лям при температуре от 0 до +5" С при хорошем перемешивании реакционной смеси. После окончания прикапывания реагентов смесь нагревают до кипения растворителя. 1ерсз

2 — 2 час. 30 мин, раствор становится,прозрач30 ным. Осадок, полученный после удаления рас4 P

420619 творителя, промывают 3 — 4 раза водой, высушивают в вакууме над прокаленным хлористым кальцием и перекристаллизовывают из хлороформа и спирта; т, пл. 157 — 159 С; выход 75 80о/о чхн 3420, 3470 см —, тсо — хн

1560 см —, vc6H5co 1680 см — .

Элементарный анализ: С»НдК О

Найдено, о/О. N 14,77; 14,82; С 62,86; 62,42;

H 6,59; 6,65.

Вычислено, /о. N 14,57; С 62,70; Н 6,27

Пример 2. N-фенилкарбамоил-а-аминоацетофенон, К суспензии 2,11 г (0,01 М) галоидгидрата а-аминоацетофенона в 100 мл хлороформа (тетрагидрофурана или бензола) приливают поочередно по каплям 1,3 мл (1,1 г;

0,011 М) триэтиламина и 1,31 r (0,011 М) фенилизоцианата. Температуру реакционной среды поддерживают от 0 до + 5 С, затем в течение 2 час — в интервале 50 — 60 Ñ. Для контроля за течением реакции применяют тонкослойную хроматографию в системе абсолютный этиловый спирт — серный эфир — аммиак (1:1: 1 капля или 1:2:1 капля) — проявление ацетоновым раствором красителя п-бромфенолового синего. После удаления растворителя осадок многократно промывают водой и высушивают в вакууме над СаС1, после чего он перекристаллизовывается из хлороформа и этилового спирта; т. пл, 174 С; выход 60 ;

vr,H 3430, 3470 см —, мсо — NH 1550 см —, ъс н — со

1690 см- .

Элементарный анализ: С»НыК202.

Найдено, о/о. N 11,45; 11,49; С 71,82; 71,60;

Н 6,40

Вычислено, о/о. N 11,02; С 71,50; Н 5,59

Пример 3. N-о-хлорфенилкарбамоил-а-аминоацетофенон. Взвесь 2,11 r галоидгидрата а-аминоацетофенон (90 /о HBr и 10 HCI) в 100 мл хлороформа (диоксана, бензола или серного эфира) растворяют с 1,3 мл (1,1 г;

0,011 М) триэтиламина и 1,68 г (0,011 М) о-хлорфенилизоцианата, приливая поочередно реагенты по каплям при температуре от 0 до

+10 С. Затем температуру реакционной смеси поддерживают в течение 2,5 — 3 час. в интервале 50 — 60 С (в случае эфира — при его кипении). Контроль за течением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии аналогично примеру 2, Последующая обработка реакционной массы полностью та же, что и в примере 2.

Результаты после двух кристаллизаций из спирта: т. пл. 177 С, выход 72О/О, vail 3420;

3470; кнсо 1540; сени — со 1685 см — .

Элементарный анализ; С»НдИ О С!

Найдено, о/о: N 10,19; 10,10; Cl 12,75

Вычислено, o/o. N 9,70; Cl 12,2

Так же получают N-n-хлорфенилкарбамоила-аминоацетофенон: т. пл. 195 — 196 С; выход

80 /о, и 1550; асин -со 1690 см — .

Элементарный анализ: C»HqN O>CI

Найдено, /О. N 9,50; 9,63; С 61,88; 62,56;

Н 4,46; 5,60

Вычислено, /о. N 9,70; С 62,39; Н 4,53

65 и N-м-хлорфенилкарбамоил-сс-аминоацетофенон: т. пл. 163 — 164 С; выход 70О/о.

Элементарный анализ: C»H»N>O>CI

Найдено, /о N 10,10; 10,04

Вычислено, o : N 9,70

Пример 4. N-2,5-дихлорфенилкарбомоил-N-метил-а-аминодиметилкетон. К суспензии

0,6 r (0,005М) солянокислой соли метиламиноацетона в 20 мл диоксана, охлажденной до

8 — 10 С, добавляют по каплям одновременно раствор 0,94 г (0,005М) дихлорфенилизоцианата и 0,5 г (0,005 М) триэтиламина в 5—

10 мл диоксана. Реакционную массу перемешивают в течение 30 мин, после чего отфильтровывают солянокислый триэтиламин и растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся масло закристаллизовывается на холоде. Вес сырого продукта 1,35 г. Результаты после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир (1:2): выход 1,1 г (80О/о); т. пл. 79—

81 С.

Элементарный анализ: C>

Найдено, /о. N 10,40; 10,49; С125,25; С 48,38;

48,54; Н 4,59; 5,69.

Вычислено, о/о. N 10,18; Cl 25,77; С 48,02

По той же методике получают N-3,4-дихлор-фенилкарбамоил-М-метил - и-аминодиметилкетон. Результаты после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир (1:2): выход 77О/О, т. пл. 97 — 98 С.

Элементарный анализ: С HäN O CI

Найдено, /о. N 10,39; 10,42; С! 25,67; 25,70

Вычислено, о/о. N 10,18; Cl 25,77

Пример 5. N-метилкарбамоил-а-аминоацетофенон из 2,5-дифенилдигидропиразина3,6. Растворяют в 10 мл воды 0,5 г галоидгидрата х-аминоацетофенона и действием 2О/о-ного раствора аммиака доводят до рН 8,5 — 8,8 по универсальному индикатору. Экстрагируют эфиром 3 раза образовавшийся 2,5-дефенилдигидропиразин-3,6 и после кратковременного высушивания прокаленным сернокислым магнием 30 мин, соединяют еще влажный экстракт с 1,2 мл метилизоцианата (5-кратный избыток) при 18 — 20 С в присутствии влажного воздуха. Спустя 3 — 3 час. 30 мин. нагревания при кипении растворителя эвакуируют часть растворителя и получают 0,3 г кристаллов, которые промывают водой и перекристаллизовывают из хлороформа и из спирта, т. пл.

157 — 159 С. Выход 60о/о

Пример 6. N-фенилкарбамоил-а-аминоацетофенон из дифенилдигидропиразина-3,6.

К 0,4 r 2,5-дифенилгидропиразину в 50 мл серного эфира приливают 5-кратный избыток фенилизоцианата при кипении в течение 3 — 4 час.

Методом тонкослойной хроматографии контролируют реакцию (в системе ацетон: гептан при соотношении 1: 1) — проявление иодом. После удаления растворителя вещество многократно кристаллизуют из спирта и хлороформа; т. пл.

171 — 173 С.

Пример 7. По методике, указанной в примере 6, получают N-о-хлорфенилкарбамоил-а-аминоацетофенон из 2,5-дифенил-дигидро.

420619

Предмет изобретения где R — алкил, арпл;

Составитель Г. Максимова

Техред Т. Миронова Корректор И. Позняковская

Редактор Л. Трушина

Заказ 2037/12 Изд. г"е 616 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 пиразина-3,6, после перекристаллизации из хлороформа и абсолютного этанола; т. пл.

175 — 177 С.

Способ получения N-карбамоил-,V-алкпл

1арил)-аминокетонов общей формулы:

R — Н, алкпл;

1хз — H >1Ë аЛКИЛ

R, — алкил, арил или замещенный арил, содержащий в качестве заместите5 лей один или два алкила, галоид, нптрогруппу, отл и ч а ющи йс я тем. что алкил- или арилизоцианат подвергают взаимодействию с 2,5дизамещснным 3,6-дигидропиразином или с галоидгидратом V-алкил (арил) -а-аминокетона в присутствии эквимолекулярного количества акцептора галоидводорода, например триэтиламина, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.