Патент ссср 421192

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ пп 42И92

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23,10.70 (21) 1486451, 1724134,, /23-4 (32) Приоритет 04.11.69 (31) 88513/69 (33) Япония (51) Ч. Кл. С 07d 29 12

Госудйрсттвенный комитет

Совета Министров СССР

IIo делам изобретений и открытий (53) > Д1 547.821,2 07 (088.8) Опубликовано 25.03.74, Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 11.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Масару Накао, Кикуо Сасадзима, Исаму Маруяма и Сигенари Катаяма (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани, Л (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛБУТАНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ вЂ” Кв к„ 1/

10 в, / 11-С11-СН.—,СНе 1 — ОН

Х й, X с-сн-сн-с-х

2 2

A Я з

Предлагается способ получения новых производных фенилбутанола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления группы С =О с помощью комплексного гидрида металла дало возможность получить новые производные фенилбутанола общей формулы где А означает одинарную или двойную связь;

R> — атом водорода или С вЂ” С,-алкильная группа;

К2 присутствует только в том случае, когда

А означает одинарную связь и является атомом водорода или гидроксилом, C> — С4-алкилом или С1 — С4-алкоксигруппой;

Ra — атом водорода или пиперидин, пирролидин, морфолин, фурил, тиенил, С вЂ” С4-алкиламин, бензиламин, незамещенная или замещенная фенильная группа общей формулы

5 где R< и R5 каждый означает водород, галоген C> — С4-алкил, С вЂ” С4-алкоксил, трифторметил или группу общей формулы

15 где Re — водород или С вЂ” С -алкил;

R7 и К, каждый означает водород, галоген, Cj — С4-алкил плп C> — С4-алкоксигруппу;

Х вЂ” водород, галоген, C> — С -алкил, C> — С4алкоксил или трифторметильная группа, или их солей.

Способ заключается в том, что бензоплпропионамидное производное общей формулы, 421192 где А, R>, R>, R> и Х имеют указанные значения, подвергают реакции с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами, Алкильные группы означают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил; алкоксигруппы — метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси или трет-бутокси. В качестве галогенов можно перечислить фтор, хлор, бром и йод, алкиламиногрупп — метиламино, этиламино, изо-пропиламино, и-бутиламино и им подобные.

Восстановление выполняют в подходящем органическом растворителе, используя различные восстанавливающие агенты. В качестве примера подходящих восстанавливающих агентов можно назвать комплексные соединения гидридов металлов, особенно предпочтителен литийалюминий гидр ид, диборан или боргидрид натрия — галогенирова нное металлическое соединение.

Восстанавливающие агенты можно применять в стехиометрических количествах или больших, целевые фенилбутанольные производные получают обычно с высокими выходами. Реакцию проводят при температуре от

0 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 0 — 100 С. Если в качестве восстанавливающего агента используют комплексное соединение гидрида металла, можно применять следующие растворители— диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, метилаль, N-этилморфолин, диэтиленгликоль-диметиловый эфир, этиленгликоль-диметиловый эфир.

После завершения реакции избыток восстанавливающего агента и образовавшееся комплексное соединение его разлагают добавлением воды, спирта, этилацетата или им подобных, после чего целевое фенилбутанольное производное может быть выделено или, если это необходимо, далее очищено перекристаллизацией. При необходимости продукт может быть превращен в его кислую аддитивную соль путем обработки минеральной или органической кислотой. Эта соль может быть образована, например, соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, тиоциановой, уксусной, пропионовой, щавелевой, лимонной, малеиновой, винной, фумаровой, яблочной, сукциновой (янтарной), гликолевой, бензойной, циннамовой (коричной) п-аминосалициловой, салициловой, метансульфокислотой, аскорбиновой кислотой.

Пример 1. 2,2 г литийалюминий-гидрида суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана и нагревают до 60 С. Раствор 5,0 г 1-(P-n-фторбензоилпропионил) пиперидина в 10 мл тетрагидрофурана добавляют rro каплям к указанной суспензии и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час при псремешивании.

Зо

К реакционной смеси, охлаждающейся на льду, постепенно добавляют 20 мл воды и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 1/3 первоначального объема и экстрагируют 100 мл эфира. Эфирный раствор промывают водой и сушат над безводным карбонатом калия, затем в него вводят газообразный хлористый водород. Образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола/эфира. Получают 4,1 г 1-(n-фторфенил) -4-пиперидино-1 - бутанол-хлоргидрата в виде белого кристаллического порошка, плавящегося при 168 — 159 С.

Пример 2. К смеси 2,0 r,литийалюминийгидрида и 50 мл тетрагидрофурана постепенно добавля1от раствор 5,0 г 1- (р- (n-фторбензоил) пропионил) - 4-(n-хлорфенил)-4-оксипиперидина в 40 мл тетрагидрофурана, Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и при 60 — 65 С в течение 4 час.

Затем 15 мл холодной воды добавляют по каплям к реакционной смеси, после чего смесь хранят в ледяной бане при температуре ниже — 20 С. Осадок отфильтровывают и тетрагидрофуран удаляют из фильтрата дистилляцией под пониженным давлением. Осадок сохраняют охлажденным в течение 2 час и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают 1- (n-фторфенил) -4(4- (n-хлорфенил) -4-оксипиперидино) - 1-бутанол, т. пл. 128 — 130 С.

Пример 3. К смеси 2,0 г литийалюминийгидрида и 180 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 4,6 г 1-(1-(Pи-фторбензоилпропионил) — 4 - пиперидил)-2оксобензимидазолина по частям в течение примерно 10 мин. Смесь далее перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, затем постепенно нагревают до 60 С в течение 1 час, перемешивают дополнительно в течение 4 час при 60 — 65 С, затем охлаждают на льду. К реакционной массе осторожно добавляют 20 мл холодной воды и образовавшийся осадок отфильтровывают. В фильтрат вводят 6 мл уксусной кислоты и тетрагидрофуран удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Осадок слегка подщелачивают, добавляя 14 /о водного аммиака, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из толуола, получая в виде белого кристаллического порошка 1- (n-фторфенил) -4- (4- (2-оксо-1-бензимидазолинил) пиперидино) -1-бутанол, т. пл.

160 — 161 С.

Пример 4. К суспензии 2,2 г литийалюминийгидрида в 40 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 5,0 г 1-(P-n-фторбензоилпропионил) — 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 60 мл тетрагидрофурана в течение приблизительно 30 мин, в продолжение которых наблюдается медленное выделение тепла. После завершения прикапывания смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 час. Смесь