Способ получения производных фенилпиперидина или их солей

 

о ио

E ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ пп 423295

К ПАТЕНТУ (б1) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 074 29/12 (22) Заявлено 08.04.71 (21) 1644133/1765202/

/23-4 (32) Приоритет 04.12.70 (31) 17939/70 (33) Швейцария

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень № 13 (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилпиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. но с

N !

СН -С-0Н

21

Rg где R и R2 — водород или низший алкил, 5 метил, заключается в том, что соединение обпредпочтительно C> — С4-алкил, в частности щей формулы

Но

Н

Союз Советских

Социалистических

РеспубликГосударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэаоретений и открытий

Основанный на известной реакции алкил ирования аминов предлагаемый способ .получения . производных фенилпиперидина общей формулы

423295

r0 к, ск — с

В обрабатывают веществом общей формулы где RI и R имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя, такого, как низший алканол, например метанол, ароматический углеводород, напр имер бензол, или хлорированный углеводород, напр имер хлороформ.

Температура реакции Π†1 С. Целевой продукт выделяют в виде основания или переведением в соль известными приемами. Пример 1. 3-(4-бензоил-4-окси - 3 - фенилпиперид ино) - 2 - пропанол.

Раствор 13,0 г 4-бензоил-4-окси-3-фенилпиперидина и 8,05 r окиси пропилена в 110 мл эта иола выдерживают 21 час в холодильнике (Π— 5 С), упаривают в вакууме досуха, дважды кристаллизуют из этанола и получают целевой продукт, т. пл. 134,5 †1,5 С.

Для синтеза исходного вещества на 10,1 г магния наливают 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют несколько кристалликов йода и 0,5 мл этиленбромида, прикапывают раствор 65 г промбензола в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана, не допуская прекращения реакции, и кипятят 2 час с обратным холодильником. При 5 С в течение

15 — 20 мин добавляют раствор 30 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-1-метилизоникотиновой кислоты в 50 мл абсолютното тетрагидрофурана; нагревают 30 мин до кипения, охлаждают до 10 С и при хорошем перемеш ивании выливают в раствор 60 г хлор ида аммония в 400 мл ледяной воды. Полученную водную суспензию экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, обрабатывают водную фазу 2 н. соляной кислотой, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра при охлаждении, экстрагируют метиленхлоридом, сушат экстракты над карбонатом калия и выпаривают в вакууме.

Перегоняют остаток в высоком вакууме, отделяя этиловый эфир 1-метил-3-фенилизоникотиновой кислоты при 100 — 110 С/0,05мм и 4-бензоил-1-метил-3-фенилпиперидин при

-165 — 180 С/0,05 мм. К свободному основанию прибавляют бромистый водород и получают гидробромид 4-бензоил-1-метил-3-фенилпиперидина, т. пл. 243 — 244 С (разл).

К раствору 165,7 г гидробромида 4-бензоил1-метил-3-фнилпиперидина в 1700 мл ледяной уксусной кислоты .при 100 С в течение 5 час прибавляют 147 r брома, перемешивают 1 час при 100 С, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают в вакууме при 60 С, .прибавляют к остатку ацетон и выдерживают в холодильнике, .получая чистый гидробромид 4-бензоил-4-бром-1-метил-3фенилпиперидина, т. пл. 163 †1 С (слабое разложение) .

15 го

К раствору 23,3 г натрия в 700 мл метанола прибавляют аорциями 148,4 т гидробромида 4-бензоил-4-бром-1-метил - 3 - фенилпиперидина прои охлаждении льдом, перемешивают 22 час при комнатной температуре, подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по конго, перемешивают 15 мин и удаляют метанол в вакууме при

60 С.

К остатку добавляют 20О/о-ный раствор карбоната калия, экстрагируют несколько раз хлороформом, сушат экстракты над сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме до начала кристаллизации, выдерживают в течение ночи в холодильнике и получают чистый 4-бензоил-4-окси-1-метил - 3 - фенилпи,перидин, т. пл. 167 — 169 С.

197,4 r 4-бензоил-4-окси-1-метил - 3 - фенилпипер идина растворяют при 90 С в

2000 мл уксусного ангидрида, медленно нагревают до 160 С, охлаждают до 100 С и перегоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, для удаления избытка уксусного ангидрида. Вязкий остаток растворяют в хлороформе, экстрагируют холодным разбавленным раствором едкого натра, сушат органический слой над сульфатом магния, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают остаток из -2000 мл этанола. Получают чистый 4-ацетокси-4-бензоил-1-метил - 3 - фенилпиперидин, т. пл. 158 †1 С.

К раствору 206,7 r 4-ацетокси-4-бензоил-1метил - 3 - фенилпиперидина в 2000 мл абсолютного бензола добавляют 392 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, при перемешивани и нагревают 16 час до кипения, экстрагируют три раза водой, сушат органическую фазу над сульфатом магния и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из бензола получают чистый этиловый эфир

4-ацетокси -4-бензоил - 3 - фен илпиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 125 †1 С. 216,1 г этилового эфира 4-ацетокси-4-бензоил-3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты суспендируют в смеси 1500 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл воды, при перемеш ивании нагревают 72 час до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его из этанола и получают чистый гидрохлорид 4-бензоил-4-окси-3фенилпипериди на, т. пл. 236 †2 С.

Пример 2. 2- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино)-этанол.

Используя 4-бензоил - 4 - окси-3-фенилпиперидин и окись этилена аналогично примеру 1 получают целевой продукт, т. пл. 113—

114,5 С (изопропанол-эфир).

Пример 3. 4- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпипер идино) -бутанол.

Раствор 13,0 г 4-бензоил-4-окси-3-фенилпиперидина и 10,5 г окиси бутилена-1, 2 в 110 мл этанола выдерживают 48 час при комнатной температуре, выпаривают в вакууме досуха и кристаллизуют из смеси бензол-петролейный эфир, т. пл, 129 — 130 С, 423295

Пример 4. 3- (4-Бензоил-4-окси-3-фенил пвперидино) -2-метил-2-пропанол.

Из 4-бензоил-4-окси-3-фенилпиперидина и окиси 2-метилпропилена аналогично, примеру 3 получают целевой продукт. т. пл. гидро- 5 бромида 130 — 134 С (этанол).

Предмет изобретения

Способ получения производных фенилпипер идина общей формулы

N !

10

ll но с

15.в, си — с

20 где R> и R2 имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Богданова Корректор Т. Добровольская

Редактор T. Шарганова

Заказ 2451)10 Изд. Мз 708 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

М

i! сн -с-он

Rz где К и R — водород или низший алкил, или их солей, отл ичающийся тем, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы