Способ получения циклических фосфамидныхсоединений

 

-.СЕСОЮ44» ...;T

ОПИЮ- Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ п11 424357

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.06,72 (21) 1804381/23-4.(51) М. Кл. С Oid 105i02 (32) Приоритет 28.06.71; (31) 47045/71;

08.09.71; 69455/71;

24.02.72 19161/72

Государственный комитет

Совета Министров CCCP оо делом изобретений и .открытий (33) Япония

Опубликовано 15.04.74. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 03.12.74 (53) УДК 547.26 1 18;07 (088.8) (72) Авторы изобретен,ия

Иностранцы

Акира Такамизава и Цуйоси -Ивата (Япония) Иностранная фирма

«.Сионоги энд Ко, Лтдл (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ:ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФАМИДНЫХ.СОЕДИ H EH И Й к к

, ООН

II

:р4

0 !

В И МН

1 -P Я 0СН(СН ) С=С 2 и у4 д5

10 Изобретение относится к области получения циклических производных фосфора, а именно к способу получения новых циклических фосфамидных соединений общей формулы где R и R — одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, низший галогеналкил, арил или R и R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с числом атомов 3 — 6, R — водород, низший алкил, низший галогеналкил или арил, R4 и R — одинаковые или различные и означают водород или низший алкил, n=0 — 1, Соединения, где R и Яе — С1СН, Рз, R4 и

R — водород, n— = 1 исключаются.

Эти соединения могут быть использованы в качестве антимикробных, иммуносупрессивных и антиопухолевых препаратов, Способ получения циклических фосфамидных соединений указанной общей формулы не имеет аналогии в литературе. По предлагаемому способу дпамидофосфат формулы

5 где R, R, R, R, R5 и и имеют указанные

15 значения. R и Кт — одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, аралкил или арил, подвергают взаимодействшо с озоном в среде инертного растворителя. например хлористого метила, хлороформа. дихлор20 этана, петролейного эфира, гексана, бензола, тетрагидрофурана. диоксана, ацетона, их смеси или смесн с водой.

При проведении реакции в некоторых случаях в реакционную смесь после введения озо25 на добавляют перекись водорода, но добавление перекиси не всегда необходимо.

Процесс желательно проводить при температуре — 20, +35 .

424357

Целевые продукты выделяют»aâcñ i,iûì2 приемами, например эксграгиров11И1::см, ilppcГОНК011, PÐОЧ1a i 0. PaфИРОВаНИЕ:31. IiсPPIК!7 ilС 1 2Ллизацией.

Пример 1. Через раствор 4,1 г З-бу.с1шлN,N-бис-(2-хлорэтил) фосфодиамидата в 15 мл водного ацетона (ацетон: вода==2: 1) проб JlbKHBaloT озон со скоростью 20 — 30 мг/м1,!t в течение 50 мип ilpH охлгчждени11 льдом. В эту реактивную смсс добавляют 2,0 мл 30 -;-11011 перекиси водорода, а затем смесь осгавляют при температуре 2 С на 72 часа. Туда добавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой.

Эфирный слой пропускают через колонку, заполненную силикагелем, после чего адсорбированные компоненты вымывают смесью диэтилового эфира и этилацетата. Раствор после вымывания конденсируют; при этом образуются сырыс кристаллы. которые;1ерекрпсталлизовывают из смеси ацетона и диэтилового эфира. Выход продукта 2-бис- (2-хлорэтиламино) -4-перокситетрагидро - 2Н-1,3,2-0ксазафосфолидин-2-оксида, имеющего вид оелых кристаллов, составляет 850 мг; т. Ил. кристаллов 107 — 108 C. Характеристические частоты по ИЕ,-спектрам м,„- 3420, 3070, 1220, 1045, 750 см — .

Найдено, %: С 28,46; Н 5>03; х 9,36, P 10,10; Сl 23,92.

С7Н1б 4z0<13С!

Вычислено, / С 28.69; Н 5,16; N 9,56;

Р 10,57; Сl 24,20.

П р и и е р 2. Через раствор 550 мг 3-бутснил-N,N - бис- (2-хлорэтил) фосфодиамидата 13 водном растворе ацетона (ацетон: вода-=2: 1) пробулькивают озон со скоростью 15»11.армии в течение 15 мин при охлаждении льдом. Реакционную смесь оставляют при 2 С на 48 час, а затем в нее добавляют 50 мл диэтилового эфира и промывают водой. Эфирный слой пропускают через колонку, заполненную силикагелем и этилацетатом. и раствор после вымывания выпаривают досуха. Полученные сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетона и эфира и получают 45 мг того же продукта, что и в примере 1.

lI р и м ер 3. Через раствор 498 мг 3-:1ентенил-N,N-бис- (2-хлорэтил) фосфодиамидата в

6 мл водного раствора ацетона (ацетон: вода=2: 1) прог1ускают 124 мл озона при охлаждении льдом и затем добавляют 0,3 мл

30%-ной перекиси водорода. Смесь оставля1от в рефрижераторе на ночь, а затем взбалтывают с 20 мл хлороформа и 10 мл воды. Далее водный слой экстрагируют 10 мл хлороформа.

Слой хлороформа соединяют вместе, промывают водой, высушива1ог и выпаривают досуха. Полученное маслянистое зещество кристаллизуют из диэтилового эфира. Получакп

220 мг того же продукта, что и в примере 1.

П р и м ер 4. 5-фенил-З-пентенил-N,Х-би:(2-хлорэтил) фосфодиамидат окисляют озоно". тем же способом, что и в примере 1, и полу 12ют тот же продукт.

l! р и м с р 5. Iсрез pacгио!7 400 м" 4 фенплЗ-бу lcila.7 .. l, N-Îiic -, 2 — х;I .. 17 I;IJI) фосфодиа>мидача li c iåcH 4 мл ацегона и 2 мл воды пробулькпьают 82 мг озона при ох.чаждении льдом. В 3T) реакцио1шу1о смесь добавляют

0,3 мл 30%- ioiI ..ерекпси водорода, и смесь оcT213.72. 0 I cT03 i i> " ЛIIH !IPii Охлаждсниil. 3<17P:! T да gooaI3JIstIor 5 >1ii Ho>7,1>1 H 20 >1.7 z.70poгрор ма. Воднып слои 31(cTp 2I Hp ó 10Т 5 мл хлО !

70форма и эксчракт сОединя10т с хлорофОрмным слое .. Хлороформный слой промыва301 водой, высушивают над безводным сернокислым натрие.,1 и вы;1арива1ог досуха; полученный мас isIHHc TI ii остаток кристаллизуют из эфира при охлаждении и получают 80 мг того же продукта, что it в при.,1сре 1.

II р и;l ер О. Через раствор, состоящий из

12 г 2-бутенил-!х),!х-бис- (2-хлорэт«IJI) фосфодиамидата в 40 мл ацетона и 20 мл воды, пропускают 3,2 г озона при охлаждении льдом, а зачем добавляют 8 мл 30%-ной перекиси водорода. Смесь оставляют при температуре

2 (. Itа. 4 дня; Осажденные крHcTa члы отфH7I>тровывают, промывают днэтиловым эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 8,0 г 2- (бис- (2-хлорэтил)11мино! -4-пероксп-l,3,2 - оксазафосфолидин-2оксида с т. 11л. 135 — 135,5 С (плавится с разложением) . Характеристические частоты по

IIK-спектрам (в нуйоле) ч „.„- 3- 106> 3186, 1225, Найдено, %. С 26,89; Н 4,86;, 10 08;

Р 10,17; С! 25,6 1. г б 1" "- " 2 О! -1 О C 2

Вычислено, %: С 25,82; 11 4,70; !х! 10,04;

Р11,10; Cl 25,41.

II р и м ер 7. ем же способом, что и в примере б, З-фенил-2-пропенил-Х,N-бис- (2-хлорэтнл)фосфодиамидат окисляют озоном, чтобы получить 2- (GIIc- (2-хлорэтил) амино) -4-перокси-1,3,2-оксазафосфолидин-2-оксида с 54%ным выходом.

Il p Ii 3! ер 8. Через раствОр 1,0 г 1-метил-2пропепил-N>N-бис- (2 — хлорэтил) фосфодиамидата в 20 мл водного раствора ацетона (ацетон: вода=-=2: 1) пробулькивают 264 мг озона при охлажден11и льдом за 12 мин и затем добавляюг 1,5 iл 30%-íî,;,ерекиси водорода.

Смесь ос-авляют при 0 С на 2 дня, затем ацетон отгоняют ilpH пониженном давлении.

Остатo IIII Iii водпьш раствор экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрии вьшарпвают досуха.

По iy ieHIII II кристаллический остаток промывают cx!Cct 10 ацетона H диэтилового эфира

:1: ер,.„, ci, „,iiiaîâûâàlîò из смеси ацетона и хлороформа. Получают 480 мг 2-(бис-(2-хлорэтил) -амино)4-перокси-5 - метил-!,3,2-оксазафосфолидин-2-оксида B виде бесцветных пго.чь ICTI>iõ кристаллов, имеющих т. пл. 124--! Об>l

Хар.12гсрпсти 1еские частоты 170 ИК-caåêò,мм 3в ьуйо ic): 3250, 1210, 1030, 930 см

424357

ПМР- — т (с!г-дттхтетилсмл -.фоксил): 1.7 . (1H — сичглет1, 3,60 (I! I — двойт -,й ч.-блетт;

1„„=?О cps, 1, — -2,5 cps 5,09 ×..чв .:"(ной триплет); I„,, = — 23 cps, I„! < — 2 5 стт. 5.60 (1Н, мультиплет), 6,1 — 7,0 (8Н, мультиплет), 8,72 (ЗН дублет),,т= — 7 cps.

Найдено, . C 28,78; Н 5.1",: . 9.65;

Р 10,31; С1 24 03.

С7Нт5Ч,О,РС1,.

Вычислено, %: С 28,69; II 5.16; N! 9,56;

P 10,57; С1 24 20.

Пример 9. Через раствор 1,1 г 2-метил-2пропенил-Х,Х - бчс - (2-хлорэтил) фосфодиамидата в 20 мл вод.-.ого раствора ацетона (ацетона: вочл=-2: 1) тробулькивают 300 мг озона прп охллжде-ттттт льдом в течение 20 мин, а затем добавляют 2.0 мл 30%-ной перекиси водорода. Смесь оставляют при 0 С на 2 дня и конденсируют при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают хлористым натрием с целью высаливяния и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают на;, безводным хлористым натрием и вьшаривают досуха, получая безгодное маслянистое вещество. которое пропускают через колонку, заполненную силикагелем, После промывания ацетоном получают 460 мг 2-(бис(2-хлорэт«л1-я тин%4-перокси-4-метил - 1,3,2 - окслзяс!тосфолидин-2-оксида в виде бесцветного масляттистo!.о вещества.

Характеристические частоты по ИК-спектрам (в пленке) 3280, 1225, 1040, 985 см — .

ПМР: т (CDC1): 4,96 (1Н, мчльтиплет), 5,2—

6,1 (2Н, мультиплет), 6,2 — 7,2 (9Н, тультттплет), 8,43 (ЗН вЂ” синглет) .

Пример 10. Чепез раствор 596 мг 2-бутенил-N,N,N -тпис - (2-хлорэтил)фосс)тодиямичлта в 5»л ацетона из 2,5 мл волн ппобулькивают 128 мг озона при охлаждении льдом, затем добавляют 0,3 мл 30%-ной перекиси водорода. Смесь оставляют при 2 C ча 5 ччей, конденсирт!0T ппи пониженно» давлении ет остаток экстрагипутот хлороформом. Экстпакт промывают водой, вьтсутттватстт !! выпаривают досуха. Маслянистый остаток пропускают через колонкт с силикагелем и промывают этиляцетатом. Получают 400»i 2-(бис- (2-хлопэтил) ам«тто1-3- (2-sëo!Iýòèë) - 4-чегтокстт-l.3.?оксазафосфолидич-?-оксича в вттче бегттветного масла.

П П и м e!I 11. Через плстттор 1.(т г 3-бутеíтт- т. т1-би "- i2-хлопэтил)-N — с1течтт. тс1тосф>чилмиллтл в 10 т.ч водного рлстворл лцетотт (ацетон: водя:=-2: 1) чробулькив"-.ют 2! 6 тг озона ппи охлл кдеттии льдом. зяте . т..бл,-.:яют 0,6 т.ч 30%-ной перетсис" вочопачз, С»ест-. оставлятс — три те тттератт.пг? Г чл ?О тле злТЕМ КОттгвттСИП»тпт ттПИ тг.ттЧZSOll;òn» та в.тст !!l

Остлток экстрлгттп тот хлоп ф и с. . тпо I!1ВаЮ " RO OÉ. !Ibi чтттттВЛЮт Нл т бчзчп тчтт СгтЧОКИСЛЫ т Чятп тЕ,т тт ВЫЧЛП;.т-ДOIOI. л x,w-я. П 1лученное "лслячистое ветце во с .".т тают чпоп ская его через колонкм, заполненную силикягече тт. Почв татот ? - 6 мг 2-(бттс- (?-rë." втттл) -ям.ттто)-4-пероксп — 3 - фенчлтетрагпдпо2I - 1,3,2-отсс«з л фосфол ттдтттт-2-0lsc!I QH . лслянчстого зсщсствл.

Хлрактерпстч- ескчс частоты по ИК-спекттлтт (г, пленке 3226. !606. 1500,1220.756 с»вЂ .

I: р и» е и 1 :. Чс ез раствор 2,4 г 3-бутсттил-Х,Х -бттс —; 2-хлорэтил) фосфодиамидата в

20 .тл водного раствора ацетона (ацетон: Uo,",л — 2: 1) т робул: к".твлтот 510 мг озона прч стхлл тсдстттттт .-.ьдо» в течение 12 мин, затем доставляют 2 .", 30" ;-í",й перекиси водорода.

С»ссь оставля о-. при 0 С на 2 дня, конденсттп;.ют прп пощт>тсетттто» длвленпи. Остаточный

P. ."!!6!."! р,c ñр обрлблтывают хлористым натрпе» и э: стр"ã"!!III ют хлорос1тормом. Экстракт вьтс !!!TIp,."!oò .. т безводчы» сернокислым натl *.c,! и вьптяп -.:-:ют досуха. Полученный маслянистый остаток «рпстлллизуется из смеси эфира и ацетона с обрязоваттттем 1,20 г 2-(2хлорэтил1-л мино-3- (2-xëoðýòè I) - амино-3- (2. :лорэтил14-че оксптетрагидпо — 2Н-!,3.2-оксаззфосфолидпн-2-оксттдл в виде бесцветных приз !, имеющих т. пл. 10! — 103 С.

Характеристические тастоты Iio ИК-спектрам (в чуйоле 1: 329ст, 32! -О, 1188, 1050, 981 см — . стт!Р: т (do — —;тиметилсулт фсксттд): 1,15 (1H. спчглет1, 5,(т5 (1Н, двойной триплет). I„„===- l9 cp.-. 1,,:=3 спх 5,68 (2H, м ьчьтттплет), 6.0--7,2 (8Н. iтулт.тттп,тет), 7,91 (2H чульти-! -,åò1, тт.т"тдетто % С 2ст 15 1т г?с) т с1 78 Р 9 45

С1 23,65.

C71. I;,N О РГ1 .

Вычт слепо „: С ?8.69; Н 5.16; N 9,56;

Р 10.57; СI 24,20.

П р ч . ест 13. Те» же ст.осооом. что и в приттепс 2. 5-фетт,ч-З-печтенчл-Х.N -бис- (2-хлорэтп".1фосстто тттамччлт отсчслятот озоном и пол. тают ?- с?-хлопэтпл1л»ипо-3- (2-хлорэтил1-4пепокситетрлгплпо-2H - 1.3.2 - оксазафосфоли.т!тч-2-окстт;т г вт,тходоiл "-.?,6o, Пример 14. Через раствор 1,4 г 3-бутетт тчпттпепттптттто - N — (2-хлгрэтил) амидофосфо татл в 12 тл водного ряствопл ацетона (ацетс ч; водя =?: 11 проб Iьтсивлтот 360»г озона при охляж.теччи л -ч т, зятем,чобавляют т.0 мтч ЗОо ï- тот. перекиси вотстпода. Смест-. остлв.",яют -o! темперлтуре 2 C нл 17 чяс и лате» сондечс отют гтпч потт тжет чом давлении.

Остлтст тчь.й во тчый тпчствстп экстпагттр ют х. о нстсЬор ст . т эк тпл т пп . ттпято воЧой. г .. П»тчттвзтот зч бс"-,âoI!Ihl» члтпиехт и выпапт -.o. >т с с хл. Оста от< проттускают через ко,-,с»ттс». з".ттс лтте lHv.о сттликлгелем. ппомыватот т< тоно, злте т соединение пепекрттстя,члизо:...ттЛЮт ИЗ С»ЕСП ЯЦЕтОН вЂ” X,×OÐOôOл — ЭфИП и тто,чс.члтот 565»r 3- (2-хлорэтчгл1-4-перокси-2г игтетти тччот.тп ягпдпо-?H-1,3.2 — оксазафосфолтт.чттн-?-о стт .л в вттде бесцветных призм, имеючп х т. пл 1т.9 С (рязложечие1.

Нлйлечс " : Г 40.49: H 6.89; М 9.35: Р 9,18;. с(1т82

С oHooN О РС1.

Вттчис,-ено, %: С 40,21; Н 6.75; N 9,38,,т! п 37. Г1 11,87.

424357

Пример 15. Через раствор 2 r З-бутени,дМ,Ы-бис (2-хлорэтил) метилфосфодиамидата в

6 мл ацетона и 4 мл воды пробулькивают

498 мг озона при охлаждении льдом, затем добавляют 2 мл 30%-ной перекиси водорода.

Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и конденсируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают досуха.

Полученные сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетона и эфира с образованием 1,52 г 2-(бис-(2-хлорэтил) амино1-4перокси-3-метилтетрагидро - 2Н-!,3,2 - оксазафосфолидин-2-оксида, имеющего температуру плавления 99 — 100 С. Характеристические частоты по ИК-спектрам (в нуйоле): 3200, 1290, 1260, 1220, 1197, 1048, 987, 907, 808 см †.

Найдено, %: С 31,52; Н 5,72; N 9,02; Р 9,60;

Cl 22,81.

СзНi7Х О РС!2.

Вычислено, %: С 31,30 Н 5,58; N 9,13;

Р 9,90; С! 23,10.

Пр и м е р 16. Тем же способом, что в примере 15, 3-бутенил - N,N - диэтил - N - (2-хлорэтил)-фосфодиамидат окисляют озоном, с образованием 2-диэтиламино-3 - (2-хлорэтил) -4перокситетрагидро-2Н - 1,3,2- оксазафосфолидин-2-оксидата с выходом 47,5%; т. пл. 106—

108 C.

Характеристические данные по ИК-спектрам (в нуйоле) 3200, 1225, 1194, 1166, 1030, 976, 900, 810 см

Найдено, %: С 37,89; Н 7,04; М 9,75; Р 9,64, С! !2 36.

С9Н2Х904Г С!.

Вычислено, %: С 37.73; l l 7,03; Х 9,78:

Р 10,82; Cl 12,38, Приме р 17, Тем же способом, что в примере 15, З-бутенил-N,N,N -трис- (2-хлорэтил)— фосфодиамидат окисляют озоном, получая 2(бис- (2-хлорэтил) -амино — 3 - (2-хлорэтил) -4перокситетрагидро-2Н - 1,3,2 - оксазафосфолидин-2-оксида с выходом 570% с т, пл. 115—

l 17о C

Hp и м с р 18. Тем же способом, что в примере 15. 3-бутепил-!ХГ-(2-хлорэтил)-N -фенилфосфодиамидат окисляют озоном, чтобы получить 2-анилино-3- (2-хлорэтил) - 4-перокси-2Н1,3,2-оксазафосфолидпн-2-оксид в виде маслянистого вещества с выходом 32,8%.

Характеристические данные IIo ИК-спектрам: 3186, !603, 1500, 1210, 1035, 76 см — i

П р и мер 19. Тем же способом, что в при.срс 15, 3-бутенил-N -(2-хлорэтил)-фосфодиамидат окисляют озоном, что дает 2-(2-хлорэтил)-амино-4 - перокситетрагидро - 2Н-1,3,2оксазафосфолидин-2-оксид в виде маслянистого вещества с выходом 11,5%.

Характеристические данные по ИК-спектрам (в нуиоле): 3240, 1258, 1228, 1204, 1130, 1112, 1060, 970, 910, 815 см

Предмет изобретения

l. Способ получения циклических амидных соединений общей формулы

10 где R и К вЂ” одинаковые или различные и означают водород, низший алкил. низший галогеналкил, арил или R и R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с числом атомов 3 — 6.

R — водород, низший алкил, низший галогеналкил, или аpèë;

R и R — одинаковые или различные и означают водород или низший алкил, и=0 — 1, соединения, где R и R2 — С!СН, R, R и У— водород, и= l исключаю-:ся, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что диамидофосфат формулы

35 где R, R, К, R4, R и и имеют указанные

",íà÷åíèÿ, R и R — одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, аралкпл или арил, подвергают взаимодействию с озоном в среде инертного растворителя с по40 следующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл пч а ющи йся тем, что после введения озона к реакционной смеси добавляют перекись водорода.

45 3. Способ по п. 1. отличающийся тем, что процесс проводят при температуре — 20, +35 C.

Приоритет llo признакам:

28.06.71 прп R и R — низин и галогсналкил, 50 R — водород, R и R — водород, п=l, R u R — водород, низший алкил, аралкил

08.09.71 и р и R и R — ар ил

24.02.72 при R и R — водород, низший ал55 кил, арии илп вместе с атомом азота образуют гстсроппклическое ко ьцо с числом атомов 3 — 6, 60 B — низший алкил. низший галогеналкил, арил, R - и R — низгцпй алкил, п=0