Способ получения третичных аминокислот или их солей
)428600
Социалистических
ИЗОБРЕТЕН
Республик !
К llATEHlV (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908, 51) М. Кл. С 07d 27/20
С 07г1 29/02
С 07с1 41/02
С 07с1 51/64
С 07г1 87/22 (32) Приоритет 27.03.68; (31) 71634
03.09.68; 75713
13.01.69 790863
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) США
Опубликовано 15.05.74. Бюллетень ч
53) УДК 547.583.5..07 (088.8) Дата опубликования описания 07.05. (72) Авторы изобретен,ия
Иностранцы
Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЪ|Х
АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Л М-Ph — CO — СН
Г
А N-Ph-CH СООН .
Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые мопут найти применение в фармацевтической практике.
Используя известный в органической химии способ получения амидов кислот жирноароматического ряда взаимодействием арилметилкетона с серой и аммиаком или первичным нли вторичным амином применительно к за. мещенному метилфенилкетону, а также извест- 10 ную реакцию гидролиза амидов кислот до свободных кислот, получают новые соединения— третичные аминокислоты с высокой биологической активностью.
Предлагаемый способ получения третич- 15 ных аминокислот общей формулы где Ph — замещенный или незамещенный фениленостаток;
А — низший алкилен, алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен, тиаалкилен, причем два имеющихся |гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Ph и А имеют указанные значения, подвергают,взаимодействию с серой и аммиаком или первичным или вторичным амином прн нагревании, пред почтительно при температуре кипения реакционной массы,;полученный при этом тиоамид пли амид кислоты подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.
iH р и м ер 1. Смесь 8,53 г 4-пипери|диноацето фенона, 7,5 г серы, 6 мл пириди на и 10 лтл насыщенного раствора аммиака разогревают
5 час в закрытом сосуде при температуре
165 С. После охлаждения выливают в воду, дают смеси вскипеть с активным углем и фильтруют в горячем состоянии. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении, отфильтровывают,выделившийся осадок после охлаждения и перекристаллизовывают его из этанола. Получают амид 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, который плавится при 172—
175 С.
Исходный материал можно изготовлять следующим образом. Смесь 202 г 4-фторацетофенола, 225 г пиперидина и 450 лл диметилсуль428600 фоксида разогревают 48 час в паровой бане, затем охлаждают и выливают в ледянящую воду. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из гексапа. Получаемый 4-пиперидиноацетофенон плавится при
85 — 86 C.
Пример 2. Смесь 45 г 4-ппперидиноацетофепона, 200 мл морфолина, 8,5 г серы и 2 г и-толуолсульфоповой кислоты кипятят при перемешивании в течение 17 час с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизовывают остаток нз этанола и получают морфолид 4-пиперидинофепилтиоуксусной кислоты, который плавится при 156 †1 С.
При концентрации маточного щелока получают второй осадок, фильтруя и перекристаллпзовывая который из изопропапола, получают небольшое количество морфолида 4пиперидинофенилмонотиоглиоксиловой кислоты, пл авя щего с я пр и 140 — 144 C. ,Пример 3. Смесь 70 г 4-пирролидиноацетофенона, 250 мл морфолина, 13,5 г серы и 3 г и-толуолсульфоновой кислоты кипятят
17 час при .перемешивании с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном да влении. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают морфолид 4-пирролидинофенилтис уксусной кислоты, который плавится при 168 — 171 С.
П р и мер 4. Смесь 50 г 4-морфолиноацетофенона, 200 мл морфолпна, 9 г серы и 2,5 г и-толуолсульфоновой кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают морфолид 4-морфолинофенилтибуксусной кислоты, который плавится при 164 †1 C.
Пример 5. Смесь 100 г 4-М-гексаметиленампноацетофенона, 300 мл морфолина.
25 г серы и 2 г и-толуолсульфоновой KHcJIQTh) кипятят 16 час с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении примерно до половины первичного объема. Охлаждают концентрат и выливают его в 500 мл метанола; температуру смеси держат 16 час примерно при 4 С, затем фильтруют смесь. Остаток а фильтре кристаллизуют из метанола; получаемый морфолид
4-N-гексаметиленаминофенилтпоуксусной кислоты плавится прп 127 — 129 С.
Исходный материал можно изготовлять след ющим образом.
Смесь 100 г 4-фторацетофенона, 150 г гексаметпленамина и 250 мл диметилсульфоксида разогревают 3 час в паровой бане. Полученный раст во р выливают в лед и экст рагируют смесь простым эфиром. Сушат, фильтруют и выпаривают органический экстракт, получают 4-N-гексаметиленаминоацетофеноп с т. пл. 44 — 46 С.
Соответствующий морфолид 4-N-гептаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, который плавится при 122 — 124, изготовляют анологичным образом. Применяемый исходный ма5
65 териал можно изготовлять следующим ооразом.
Смесь 100 г 4-фторацетофепона, 200 г гег.таметиленами а и 200 мл диметилс ульфоксида разогревают 24 час в паровой бане и выливают в лед, перемеши вают смесь 15 мин; отфильтровывают твердый материал и промывают водой, получают 4-N-гептаметилепаминоацетофеноп с т. пл. 45 — 47 С.
Пример 6. Смесь 120 г 4-(4-метилпиперазино) -ацетофенона, 350 мл морфолина, 40 г серы и 5 г и-толуолсулыфоновой кислоты кипятят 4 час с обратным холодильником и выпаривают при пониженном давлении. Поглощают остаток в воде; экстра гируют смесь простым эфиром, сушат и выпаривают органический экстракт. Перекристаллизовывают остаток из ацетона, получают морфолид
4- (4-метилпипер азино) -фепилтиоуксуспой кислоты, который плавится при 208 — 211 С, Исходный материал можно изготовлять следующим образом.
Смесь 100 г 4-фторацетофепона, 150 г 1метилли пер азина и 250 мл диметилсульфокспда разогревают 24 час IB паровой бане, затем выливают в ледяную воду. Фильтруют полученный осадок и промывают водой; пол ученный 4- (4-метилпиперазино) -ацетофенон плавится при 98 — 99 С.
Используя соответствующие исходные вещества и применяя методики приведенных и последующих примеров, получают следующие соединения:
3-хлор-4-морфолипофенилуксусную кислоту, плавящую из смеси простого эфира и петр олей ного эф и р а:пр и 125 — 126 ;
3-хлор-4- пирролидинофенилуксусную кислоту, гидрохлорид который плавится после перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 — 196 ;
4- пирролидинофепил уксусную кислоту, т. пл. 138 — 141 ;
4- (3-пиррнлин-1-ил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 162 — 165 С.
Пример 7. Раствор 10 г морфолпда
4-пиперидинотиоуксусной кислоты в 300 мл ацетона обрабатывают по каплям при перемешывлани и 25 мл метилйоди да и .ки пятят смесь
3,5 час с обратным холодильником, затем охлаждaþò и фильтруют. Остаток на фильтре растворяют в минимальном количестве морфолина и разогревают в паровой бане до прекращения образования метилмеркаптана.
Поглощают остаток в воде и нагревают смесь
10 мин в паровой бане, затем охлаждают и экстрагируют хлороформом. Сушат, фильтруют и выпаривают органический экстракт и перекристаллизовывают остаток из смеси простого эфира и гексана. Получаемый морфолид 4-аи перидинофенил уксуспой кислоты пл а в ится при 99 — 103 С.
Пример 8. Смесь 42 г морфолида 4-пиперидинофенилтиоуксусной кислоты и 250 мл концентрированной соляной .кислоты медленно разогревают до температуры флегмы и ки428600
20 л N-{ ?I с?{2соо{{
А N — Ph — CO — CH
/ 3 пятят 3 час с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают с хлороформом и перекристаллизовывают из изопропанола, Получают гидрохлорид 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, который плавится при 189 — 193 С.
Пример 9. Смесь 72 г морфолида 4-морфолинофенилтиоуксусной кислоты и 200 мл концентрированной соляной кислоты кипятят
2 час с обратным холодильником и дают ей стоять при комнатной температуре дальнейшие 16 час, затем выпаривают при пониженном давлении. Поглощают остаток 100 мл воды и доводят раствор при помощи 1 и. водного раствора бикарбоната натрия до коэффициента рН 3 — 4. Отфильтровывают выде. ли вшийся осадок и перекристаллизовывают сто из смеси этанола и простого эфира; полученная 4-морфолинофенилуксусная кислота плавится при 111 — 113 С.
Пример 10. Смесь 100 г морфолида
4-N-гексаметиленаминофенилтиоуксусцой кислоты и 500 мл 25%-ного раствора гидроокиси калия в смеси этиленгликоля и воды (1: 2) кипятят с обратным холодильником до получения гомогенной смеси, которую фильтруют.
Фильтрат промывают простым эфиром, затем подкисляют 2 Il. соляной кислотой и промывают еще раз простым эфиром. Прибавляя медленно гидрофосфат калия, доводят водную фазу до рН 4,5 и экстрагируют ее простым эфиром. Сушат и концентрируют органический экстракт, разбавляют концентрат петролейным эфиром и получают 4-гексаметилепаминофенилуксусную кислоту, которая плавится при 100 — 102 . Соответствующий гидрохлорид плавится при 148 — 151 С.
Пример 11. Смесь 75 г морфолида
4- (4-метилпиперазино)-фенилтиоукс у."ной кислоты, 400 мл воды, 200 лл этиленгликоля и
150 мл гидроокиси калия кипятят 18 час с обратным холодильником, охлажда от и промывают простым эфиром. При стоянии на холоду образуется в водной фазе осадок, который отфильтровывают и поглощают в 1 н. соляной кислоте. Выпаривают ки "лый раствор при пониженном давлении, поглощают остаток в изопро паноле и сгущают раствор, фильтруют выделившийся осадок и перекристаллизоBblвают из изопропанола. Получают дигидрохлорид 4- (4-метилпиперазино) -фенилуксусной кислоты, который плавится при 220 — 223, Пример 12. Смесь 100 г 4- (4-гидроксипиперидино) -ацетофенона, 300 мл морфолина, 20 г серы и 1 г fl толуолсульфоновой кислоты кипятят при,перемешивании в течение 5 час с обратным холодильником и потом оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. Разбавляют тем же объемом метанола, охлаждают и фильтруют образовавшийся осадок. Полученный 4- (4-гидрокси пи5
60 перидино) -морфолид плавится при 170 — 172 после перекристаллизации из метанола.
П ри м е р 13. Смесь 75 г морфолида 4-(4гидроксипипериднно) -фенилтиоукс усной кислоты и 300 мл 24%-ного водного раствора гидроокиси калия кипятят 10 час с обратным холодильником и оставляют стоять 16 час в холоде. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают соль натрия 4- (4-гидроксипиперидино) -фенилуксусной кислоты, которая плавится при 261 — 264 .
Предмет изобретения
1. Способ получения третпчных аминокислот обшей формулы где Ph — замещенный илп незамещвнньш фениленостаток, А — низший алкилен, алкеннлен, азаалкилен, оксаалкилен, тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода; или их солей, отличаюи{ийся тем, что соединение общей формулы где Ph и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с серой и аммиаком или первичным или вторичным амином при нагревании с последующим гидролизом полученного при этом тиоа.,яда или амида кислоты и выделением целевого прозукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.
2. Способ по п. 1, отличаюи ийся тем, что процеос ведут при температуре кипения реакционной массы.
Приоритет по признакам;
27.03.68 при Ph — замещенный пли незамещенный фениленостаток; Л вЂ” низший алкилен, низший моноазаалкилен, низший монооксаалкилен, низший мопотиаалкилен; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга двумя атомами углерода, 03.09.68 при А — низший алкенилен, низший азаалкилен, низший оксаалкплен, низший тиаалкилеп.
13.01.69 — два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода.
