Патент ссср 435613
О П И С А Н И Е ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик (61) Зависимый от патента(22) Заявлено 11.01.72 (21) 1732456/23-4 (51) М. Кл. 1 (32) Приоритет 19.01.71(31)7101647 (33) Франция С 07 41/08 Государственный комитет Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (43) Опубликовано 05.07.74 Бюллетень № 25 (53) УДК547.89 1.2. ° 07 (088.8) (45) Дата опубликования описания19 12 75 Иностранцы Жан Фушэ и Андрэ Леже (Франция) (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Рон-Пуленк С. А " (ФРанциЯ) 1(71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10,11-ДИГИДРОДИБЕНЗО-(Ь, f )АЗЕПИНОКЕТОНОВ 2 ! Изобретение относится к способу полу ;чения производных 10, 1 1-дигидродибензо» -(о, f )-азепинокетонов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известныи способ получения производных 10, 11-дигидродибензо-(Ь, f ).-азепинокетонов при гидролизе соединения общей формулы в кислой среде многостадиен и требует применения труднодоступного исходного продукта. Предлагаемый способ получения производных 10, 1 1-дигидродибензо- (Ь, f ) -азепинокетонов общей формулы -С вЂ” С -алкил фенилалкил алкил 1 1 5 10 которого содержит 1-5 атомов углерода, а фенил замешен на один или несколько атомов галогена и/или С - С алкилы 1 5 э - С -алкоксилы или трифторметил, или 1 5 радикал обшей формулы -А- N Q Я, где 2 3 А — С - С -алкилен; 2 6 1 К - одинаковые или разные; С - С -алкилы, причем один из них мо 1 5 жет быть связан с одним из атомов углерода алкилена А, образуя остаток N -гетероцикла, такой, как пиперидил 2, пиперидил-3 или пиперидил-4 или же Я и Я 2 3 435613 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остааок 5-6-членного гетероцикла, который может содержать второй гетероатом — атом азота, кислорода или серы и может быть замешен на один или несколько С - С -алкилов, такой, 1 5 как пирролидинил-1, пиперидино, морфолино или 4-метилпиперазинил-l, причем все, что стоит перед или за атомами углерода алкилов, алкиленов или алкильных . частей различных радикалов, находится в прямой или боковой цепи, заключается в циклизации сложного эфира общей формулы Я <Н СООВ где Ц вЂ” как указано выше; С вЂ” С 1 -алкил с прямой или разветвленной цепью в присутствии амида щелочного металла общей формулы Ц Я вЂ” Я -М, где М— 4 5 атом щелочного металла, такого, как ли- тий, калий и натрий; и Я - одинако5 вые или разные С -С -алкилы с прямой 1 5 или разветвленной цепью или Я4 и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток 5- или б-член. ного гетероцикла, который может содержать второй гетероатом, например атом кислорода, такой, как пирролидинил-l, пи-, перидино или морфолино, в среде инертного растворителя и выделяют целевые продукты известными приемами. Процесс проводят в присутствии по крайней „.мере 1 моль гексаметилфосфортриамида (ГМФТ) на 1 моль эфира в сре(де инертного органического растворителя, такого, как ароматический углеводород, например бензол, толуол или ксилолы, или алифатический насыщенный или цикль, ческий углеводород, например циклогексан, или эфир, например диэтиловый, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан. Реакцию обычно проводят при (-25 ) -50 С, предпочтительно при 20-40оС, используя по крайней мере 3 моль, предпочтительно 4-6 моль, амида щелочного металла на 1 моль эфира, Лучше всего использовать амид лития. Целевые продукты очищают методами, 4 дистилляции„ кристаллизации и хлороматоI графии. Если" Ц содержит аминную группу, то получаемые продукты переводят в соли, которые перекристаллизовывают и разлагают в щелочной среде. Пример 1. К суспензии 9 15 г лития в смеси ill мл безводного бензола и 295,мл безводного ГМФТ при 20 С и перемешивании в атмосфере аргона добавi0 ляют 273 мл раствора (4,95 моль/л) диметиламина в безводном бензоле и пео ремешивают при 20 С до исчезновения лития. К раствору полученного диметил амида лития в течение 10 мин, поддер15 живая температуру не вьпце 40 С, добав- о ляют раствор 103,9 г 2-метил-2 -метоксикарбонил- Ж -метилдифениламина в 4440 мл безводного циклогексана, выдерживают 10 мин при комнатной температуре и выgp ливают в раствор 100 r хлористого натрия в 3000 мл ледяной воды. Органический . слой трижды экстрагируют 1050 мл эфира, органические экстракты последовательно промывают 500 мл дистиллированной воды, 25 500 мл водного раствора 1 н. соляной кислоты, 500 мл дистиллированной арды,400 мл 2%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 500 мл дистиллированной воды, обрабатывают 1 r древесного угля, 30 сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Горячий остаток (110 r) растворяют в 150 мл кипящего этанола, о охлаждают 16 час до 2 С, отделяют кристаллы, высушивают, промывают 200 мл ледяного этанола и 40 мл изопропилового эфира, сушат в вакууме (20 мм рт. ст.) и получают 75,1 r 5-метил-l0, 11-дигидродибензо-(b, f )-азепинона-10, т. пл. 106 С. 40 . Для получения 103,9 r 2-метил-2 1 -метоксикарбонил- Я, метилдифениламина, т. кип. 124-129 С/0,1 мм, т. пл. 3940 С, 100 г Й -о-толилантраниловой 1 о кислоты, т. пл. 190 С, в 1,2-диметокси45 этане, обрабатывают 42,2 г гидрида нат- рия и затем 222 r метилсульфата при 60оС. Пример 2. Аналогично примеру 1 из суспензии 1,40 г лития в; 16 мл безводного бензола и 47 ..мл безводного ГМФТ и 45 мл раствора (4,7 моль/л) диметиламина в безводном бензоле получают раствор .диметиламида лития, к которому в течение 10 мин при 40 С добавляют о 55 раствор 10,1 г 2-метил-2 -метоксикарбо1 нил- Я -(3-диметиламинопропил)-дифениламина в 67 мл безводного циклогексана, выдерживаю 10 мин при комнатной тем60 пературе, выливают 470 мл дистиллироl 435613 ванной воды, дважды экстрагируют органц- ческий слой 450 мл эфира, соединенные органические экстракты зкстрагируют 230 л л ледяной метансульфоновой кислоты, затем дважды 200 мл дистиллированной воды и полученные вытяжки подщелачивают 10 н. едким натром. Высапившееся масло экстрагируют дважды 460 мл эфира, дважды промывают экстракты 200 мп дистил-, лированной воды, обрабатывают 0,5 г древесного угля, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток (8,8 г) перегоняют в вакууме, 6,7 r фракции, т. кип. 195-197 С/0,15 мм, растворяют в смеси 18 мл безводного этанола и 7 мл безводного эфира, добавляют 5,6 мл 4М эфирного раствора соляной кислоты,охлаждают 2 час до 2 С, отделяют о кристаллы, сушат, промывают 8 мп безводного ледяного этанопа и дважды 30 мл безводного эфира, сушат в вакууме (20 мм рт. ст) и получают 6,0 г хпоргидрата 5- (3-ди метиламинопропил ) -1 О, 1 1-дигидродибензо-(Ь, f )-азепинона-lO, т. пл. 208 С. Йля синтеза 2-метилсяЂ -метоксикарбонил- Я -(3-диметипаминопропил)-дифениламина, как в примере I, получают 56,5 г (-о-толилантраниловой кислоты, т. пп. 190о С, действуют на нее 38,8 г тионипхлорида, затем избытком метанола в присутствии о116 r ГМФТ в хлороформе при 0-20 С и вьщеляют 64,0 г Я -о-топилметилантранипата, т. пл. 60 С. К 9,63 г -о-тоо пилметилантранилата добавляют 1,34 г гидрида натрия с флегмой 1,2-диметоксиэтана, затем 6,8 г 1-хпордиметиламинопропана с флегмой ксипопа и получают ! 10,5 г 2-метил — 2-метоксикарбонип- g— (3- диметиламинопропип ) -дифениламина, т. кип. 162-163 С/0,1 мм. Пример 3. К сусйензии 0 69 r лития в смеси 50 мп безводного бензола и, 50 мл безводного ГМФТ при переме° о шивании и 20 С в атмосфере аргона добавляют 8,75 г безводного пиперидина, о перемешивают при 20 С до образования t пиперидипамида лития, в течение 10 мин о при 35 С добавляют к нему раствор 7,65 г 2-метил-2 -метоксикарбонип- Я— — (3-диметипа ми но-2-метиппро пил ) -дифенипамина в 60 мп безводного цикпогексана, выдерживают 10 мин при 20 С, выпивают в 500 мл дистиллированной воды, органический слой зкстрагируют дважды 400 мп эфира, трижды промывают экстракты 300 мп дистиллированной воды, зкстрагируют дважды 200 лы ледяной 2н. лц.тансупьфоновой кислоты, объединенные органические вытяжки подщелачивают 70 мп 10н. едкого натра и выделяющееся масло зкстрагируют дважды 300 мл эфира. Соединенные эфирные растворы промывают трижды 240 мл дистиллирован ной воды, обрабатывают 0,1 г древесного угля, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток (7,1 г) растворяют в 15 мл кипящего зтанола, добавляют раствор 2,65 г фумаровой кислоты в 27 мл кипящего этаноо па, охлаждают 2 час до 2 С, выделяют кристаллы, сушат их, промывают 5 мп ледяного зтанола, затем 10 мл безводного эфира, сушат в вакууме (20 мм рт. ст.) и получают 7,15 г фумарата 5-(3-диметпламино-2-метилпропип)-10, 1 1-дигидродибензо-(6, 1 )-азепинона-10, т. пл. 165 С. Для синтеза исходного продукта аналогично цримрру 2 получают ) -о-топипметилантранилат, т. пл. 60 С, к 29 г котоо рого добавляют 4,0 г гидрата натрия во флегме 1,2-диметоксиметана, затем 22,8 г 1-хлор-2-метил-3-диметиламинопропана, во флегме ксилола и получают 33,6 г, — g -(2-диметиламиноэтил)-дифениламина в 450 мл безводного цикпогексана, выдеро живают 30 мин при 20 С, выливают в 2000 мл дистиллированной воды и зкстра4 5 гируют трижды 1500 мп эфира. Объединенные экстракты промывают 4 раза 600 мл дистиллированной воды зкстрагируют дважды 1000 мп 2 н. метансупьфоновой кислоты, подщепачпвают экстракты 10 н. едким натром, высаленное масло экстрагируют дважды 1500 мл эфира, эфирные вытяж50 ки трижды промывают -50 мл дистилированной воды, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток (46,0 r) растворяют в 80 мп кипящего этанопа, добавляют раствор 17,4 г фумаровой кислоты в 150 мп кипящего зтанопа, о охлаждают 2 час до 2 С, сушат кристап60 лы, промывают дважды 30 мл ледяного 2-метил-2 -метоксикарбонил . — (3-диметипамино-2-метил пропил ) -дифенила мина, т. кип. 160-163 С/0,1 мм; т. пп, фума30 рата 173-174 С. Пример 4 К суспе ии 8 3 г ли тия в 110 мл безводного бензопа и 280 мл безводного ГМФТ при 20оС и перемешивании в атмосфере аргона добавляют 250 мп раствора (5 мопь/л) безводного диметипамина в безводном бензоле, перемешивао ют при 20 С до исчезновения лития, к раствору полученного диметиламида лития в течение," 0 мин при 40 С добавляют 2 о раствор 58,0 2-метил-2 -метоксикарбонил435613 ° 8 азота, с которым они связаны, образуют остаток 5-6-членного гетероцикла, который может содержать второй-гетероатом - атом азота, кислорода.или серы ,и может быть замешен на один или несколько С вЂ” С -алкилов, такрй, как пирролидинилЬ, пиперидино, морфолино или 4-метилпиперазинил-1, причем все, что стоит перед или за атомами углеро111 да алкилов, алкиленов и алкильных частей различных радикалов, находится в прямой или боковой цепи, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения про. цесса, подвергают циклизации сложный эфир общей формулы СН СООТГ О I где % — С - С -алкил, фенилалкил ал- 30 1 1 5 кил которого содержит 1-5 атомов углерода, а фенил. замещен на один или несколько атомов галогена и/или С С 1 5 -алкилы, С - С -алкоксилы или трифтор1 5 35 метил, или радикал общей формулы -A» »М g g, где А -С вЂ” С -алкилен 2 3 2 6 К и К вЂ” одинаковые или разные С - С -алкилы, причем один из них может быть ,связан с одним из атомов углерода алкилена А, Ьбразуя остаток hl -гетероцикла, такой, как ниперидил-2, пиперидил«3 или пиперидил-4, или же Р и R вместе с атомом 2 3 Составитель И,Бочарова Редактор Т.Шарганова ТехРед И.Карандашова корректор Е.Рожкова Изд. ¹ 3k% Тираж 529 Подписное Заказ Я gg ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24 7 этанола, затем 70 мл безводного эфира, сушат в вакууме (200 мм рт. ст.) и получают 64,5 г фумарата 5-(2-диметиламиноэтил)-10,11-дигидродибензо -(Ь, f ) -азепинона-10, т, пл. 180 С. йля синтеза 63,0 r хлоргидрата 2-метил-2 -метоксикарбонил- Я -(2-димео тиламиноэтил)-дифениламина, т. пл. 206 С, к 58,0 г N -о-толилметилантранилата, о т. пл. 60 С, полученного как в примере 1, добавляют 8,0 г гидрида натрия во флегме 1,2-диметоксиметана и 36,6 r 1-хлор-2-диметиламиноэтана во флегме ксилола, Предмет изобретения Способ получения производных 10,11-дигидродибензо-(Ъ, )-азепинокетонов общей формулы! где К, - как указано выше; К . - С -С1 5 -алкил с прямой или разветвленной цепью, в присутствии амида щелочного металла общей формулы Я Я - Я -М, где М-атом .щелочного металла, такого, как литий, калий. и натрий; Р и Р - одинаковые или разные С -С -алкилы с прямой или разветвленной цепью или К, и Я вместе 5 с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток 5- или б-членного. Щ -гетероцикла, который может содержать второй гетероатом, например атом кислорода, такой как пирролидинил-1, пиперидино или морфолино, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта известными 1 приемами.
