Способ получения 2-{фурилметил)- 6,7-бензоморфанов

Авторы патента:

C07D405/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D307/36 - только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

C07D221/26 - бензоморфаны

О и А. :и.".Й е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и) 440836

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с1 43/32

С 07cI 99/04 (22) Заявлено 18.05.72 (21) 1785913/23-4 (32) Приоритет вЂ” (31) (33)

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень ¹ 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 04.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)6,7-Б Е Н ЗОМОРФА НО В

С1, 0

N (н,ci.ú-сн+ 4!-z A

Предлагается способ получения новых производных 6,7-бензоморфанов, а именно 2-(фурилметил) -6,7 вЂ” бензоморфанов, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной рсакцип алкилирования аминов с помощью четвертичных аммониевых солей. Применив известную реакцию к 6,7-бензоморфанам и четвертичной соли, одним из компонентов которой является фурилметильный радикал, авторы получили новые производные 6,7-бензоморфапов, обладающие ценными свойстВами.

Способ получения 2- (фурилметил) -6,7-бензоморфанов общей формулы 1 в которой R означает атом водорода, метильную или ацетильную группу;

R> вЂ” атом водорода или алкильная группа с 1 вЂ” - 1 атомами углерода;

R вЂ” атом водорода, метильная или этильная группа;

R> представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, или их солей заключается в том, что бензоморфан формулы 2 где R> и R2 имеют указанные значения;

R4 означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию с четвертичной аммониевой солью формулы 3 где Z означает атом водорода, метильную

30 или этильную группу или заместитель, пере440836

65 водимый химической реакцией в атом водорода или метильную или этильную группу;

А вЂ” анион неорганической или органической кислоты, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

Для получения соединения формулы 1, в которой R означает атом водорода, отщепляют алкильные или ацильные группы в получаемых соединениях омылением последних, а для получения целевых соединений формулы 1, где R является метильным или ацетильным радикалом, получаемые соединения формулы 1, где R означает этом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию.

Реакцию проводят преимущественно в инертном растворителе, например диметилформамиде, при повышенной температуре, предпочтительно при 100 вЂ” 200 С. Четвертичную аммониевую соль (или применяемое, при необходимости, четвертичное основание) добавляют в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до 3 моль на 1 моль бензоморфана формулы 2. Реакционную смесь обрабатывают, и выделяют и очищают продукт реакции обычными приемами.

Пример. Метансульфонат 2- (фурфурил)2 -окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана.

2,17 г (0,01 моль) 2 -окси-5,9а - диметил-б, 7-бензоморфана в 5 мл диметилформамида с

8,0 г (0,03 моль) йодида фурфурилтриметиламмония нагревают на масляной бане до

150 С при перемешивании в течение 1,5 час.

Затем диметилформамид отгоняют в вакууме и остаток встряхивают с 50 мл хлороформа и

25 мл 2 н. аммиака. Хлороформный экстракт отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют приблизительно в 10 мл абсолютного этанола и после подкисления метансульфокислотой в раствор прибавляют абсолютный эфир до начала помутнения. При этом выкристаллизовывается метансульфонат, который оставляют стоять в холодильнике в течение ночи для полной кристаллизации, затем

его отсасывают и промывают сначала этанолом/эфиром (1: 1), а затем эфиром, после чего сушат при 80 С, выход 1,5 r (39 /о от теоретического), т. пл. 158 вЂ” 162 С, после перекристаллизации из этанола/эфира т. пл. 163вЂ”

165 С.

Аналогично могут быть получены следующие соединения:

2-фурфурил - 2 -окси - а-5-метил-9-этил-б,7бензоморфан, т. пл. 156 С (метансульфонат);

2-фурфурил вЂ” 2 -окси - n - 5-этил-9-метил-б, 7-бензоморфан, т. пл. 254 С (соль с HCI);

2-фурфурил - 2 -окси - а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан, т. пл. 236 С (соль с HCI);

2- (3-метилфурфурил) - 2 вЂ” окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 119 С;

2- (3 - метилфурфурил) -2 -окси-а-5,9-диэтил6,7-бензоморфан, т. пл, 201 С;

2- (3-метилфурфурил) - 2 -окси-а-5-метил-9этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 177 С;

2- (3-метилфурфурил) - 2 - окси-а-5-этил-9метил-б,7-бензоморфан, т. пл. 178 С;

2- (5-метилфурфурил) вЂ” 2 - окси-а-5,9-диметил-б,7-бензоморфан, т. пл. 232 С (соль с

HCl);

2-(5-метилфурфурил) - 2 - окси-а-5-метил9-этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 169 С;

2- (5-метилфурфурил) -2 - окси - а - 5 вЂ” этил9-метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 140 С (соль с

HCI);

2-(5-метилфурфурил)-2 - окси - а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан, т. пл. 147 С;

2-(фурилметил - (3)) вЂ” 2 - окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 252 С (соль с

HCI);

2- (фурилметил - (3) ) -2 вЂ” окси-а-5-метил-9этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 268 С;

2- (4 - метилфурилметил- (3) ) - 2 -окси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 250 С (соль с

HCI);

2-фурфурил-2 - ацетокси-а-5,9 - диметил-б, 7-бензоморфан, т. пл. 135 С (соль с НС1);

2-фур фур ил-2 - м етокси- а-5,9 - ди метил-б,7бензоморфан, т. пл. 210 С (соль с НС1);

2- (2-метилфурфурилметил - (3) ) -2 - ацетокси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан, т. пл.

215 С (соль с НС1);

2-(2 - метилфурилметил - (3))-2 -метокси-а5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан, т. пл. 128 С (соль с НСI);

2-фурфурил-2 - окси - 6,7 - бензоморфан, т. пл. 192 С (соль с HCI);

2-(фурилметил - (3) ) -2 - окси вЂ” 6,7 - бензоморфан, т. пл. 240 С (соль с НС1);

2- (2-метилфурилмстил - (3) ) -2 - окси - 6,7бензоморфан, т. пл. 223 С (соль с НС1);

2- (3 вЂ” метилфурфурил) -2 -6,7 - бензоморфан, т. пл. 236 С (соль с НС1);

2-фурфурил - 2 - окси-5- метил -6,7 - бензоморфан, т. пл. 188 С;

2-фурфурил - 2 - окси-5-этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 242 С (соль с HCI);

2-фурфурил - 2 - окси - 5-изопропил-6,7-бензоморфан, т. пл. 176 С;

2-фурфурил - 2 - окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан, т. пл. 174 С;

2-фурфурил-2 - окси-5-н-бутил-6,7-бензоморфан, т. пл. 160 С;

2- (фурилметил- (3) ) - 2 - окси - 5-метил-6,7бензоморфан, т. пл. 179 С;

2-(фу.рилметил-(3)) - 2 - окси-5-этил-6,7бензоморфан, т. пл. 225 С (соль с HCI);

2- (фурилметил- (3) ) - 2 вЂ” окси-5-н-пропил-б, 7-бензоморфан, т. пл. 182 С;

2-(фурилметил-(3))-2 - окси - а-5-этил-9метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 268 С (соль с

HCI);

2-(фурилметил-(3))-2 - окси - а-5,9-диэтил6,7-бензоморфан, т. пл. 278 С (соль с НС1);

2-(5-этилфурфурил)-2 - окси-а - 5,9 - диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 151 С;

440836

2- (5-этилфурфурил) -2 - окси - а-5 - метил-9этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 192 С (соль с

НСI);

2-(5-этилфурфурил)-2 -окси -(а - 5 - этил-9метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 172 С;

2- (5-этилфурфурил) - 2 -окси-а-5,9 - диэтил6,7-бензоморфан, т. пл. 161 С;

2- (2-метилфурилметил - (3) ) -2 -окси-а-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 261 С (соль с НСI);

2- (2-метилфурилметил - (3) ) - 2 вЂ” окси вЂ” а-5этил-9-метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 300 С (соль с НСI);

2-(2-метилфурилметил - (3))-2 -окси - а-5,9диэтил-6,7-бензоморфан, т. пл. 216 С;

2-(2-этилфурилметил-(3)) -2 -окси - а вЂ” 5,9диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 133 С (соль с

НСI);

2- (2-этилфурилметил - (3) )-2 - окси - а - 5метил-9-этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 285 С (соль с НСI);

2-((2-этилфурилметил - (3)) - 2 -окси-,а - 5этил-9-метил-6,7 - бензоморфан, т. пл. 167 С (соль с НСI);

2- (этилфурилметил- (3) ) -2 - окси - а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан, т. пл. 266 С (соль с

НСI);

2- (4-метилфурфурил) -2 -окси вЂ” а - 5,9-диметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 146 С;

2- (3-метилфурфурил) - 2 - окси вЂ” 5 вЂ” метил6,7-бензоморфан, т. пл. 162 С;

2-(3-метилфурфурил)-2 -окси - 5 - этил - 6,7бензоморфан, т. пл. 171 С (соль с НСI);

2- (3-метилфурфурил) 2 -окси - 5н - пропил-6, 7-бензоморфан, т. пл. 120 С;

2- (4-метилфурфурил) - 2 -окси - 5 вЂ” этил-6,7бензоморфан, т, пл. 214 С (соль с НСI);

2- (5- м етилфурфур ил) -2 -о кси-5 вЂ” м етил - 6,7бензоморфан, т. пл. 191 С;

2- (5-метилфурфурил) -2 -окси - 5 вЂ” этил вЂ” 6,7бензоморфан, т. пл. 231 С (соль с НСI);

2- (5-метилфурфурил) -2 -окси - 5н-пропил-6, 7-бензоморфан, т. пл. 199 С;

2- (5-этилфурфурил) - 2 -окси вЂ” 5 вЂ” этил - 6,7бензоморфан, т. пл, 161 С;

2-(2-метилфурилметил-(3))-2 -окси - 5 вЂ” метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 218 С (соль с

НСI);

2-(2-метилфурилметил) -2 - окси - 5 - этил6,7-бензоморфан, т. пл. 253 С (соль с НСI);

2-(2-метилфурилметил-(3)) - 2 - окси - 5нпропил-6,7-бензоморфан, т. пл. 160 С;

2- (4-метилфурилметил- (3) ) -2 - окси-5-этил6,7-бензоморфан, т. пл. 278 С (соль с НСI);

2- (5-метилфурилметил- (3) ) -2 -окси - 5-этил6,7-бензоморфан, т. пл. 218 С (соль с НСI);

2- (2-этилфурилметил- (3) ) -2 -окси - 5 - этил6,7-бензоморфан, т. пл. 265 С (соль с НСI);

2-фурфурил-2 -метокси-5 - этил - 6,7-бензоморфан, т. пл. 202 С (соль с НСI);

2-фурфурил-2 -ацетокси - 5-этил - 6,7 - бензоморфан, т. пл. 223 С (соль с НСI).

Предмет изобретения

Способ получения 2- (фурилметил) - 6,7-бепзоморфанов общей формулы 1

RO :(1

15 в которой Rозначает атом водорода,,мстильную или ацетильную группу;

RI вЂ” атом водорода или алкильная группа с 1 вЂ” 4 атомами углерода;

Rg вЂ” атом водорода, метильная или этильная группа;

Rq представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу., или их солей, отличающийся тем, что бензоморфан формулы

Зо где RI и R> имеют указанные значения;

R4 означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию с четвертичной аммониевой солью формулы

L (.(.В- -E3-)

О где Z вЂ” атом водорода, метильная или этильная группа;

50 А означает анион неорганической или органической кислоты, и, если хотят получить соединение формулы 1, где R означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильные

55 или ацильные группы, омыляют, если же хотят получить соединение формулы 1, где R означает метильную или ацетильную группу, то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала R атом водорода, подвергают

60 метилированию или ацетилированию, или получают соли и выделяют известными приемами,