Способ получения арилалкилпирриламиноэтанолов

 

„, "4вЗвз4

О П И С А Н И Е ИЗОБРЕТЕ Н Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

М ПАТЕНТУ, ф ф (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30.10.?2 (21) 1847863/23-4 (32) Приоритет 30.10.71 (31) 30585 А/71

30586 А/71 (33) Италия

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень М 46 (51) М. Кл. С 07d 27/26

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.741.07 (088.8) Дата опубликования описания 04.05.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Давиде Делла Белла, Карло Венециани и Дарио Чиарино (Италия) Иностранная фирма

«Витефин Холдинг С. Аг» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АРИЛАЛКИЛ ПИРРИЛАМИНОЭТАНОЛОВ где R — арилалкилрадикал, Изобретение относится к области получения пирриламиноэтанолов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения пирриламиноэтаполов, например бепзилпирриламипоэтанолов, восстановлением соответствующих кетонов, например, с помощью алюмогидрида лития в среде инертного растворителя. Известный способ сложен, так как требуются большие объемы растворителя, а кетоны, используемые в качестве исходного продукта, с трудом очищаются из-за их нестабильности.

С целью упрощения процесса предлагается овый способ получения арилалкилпирриламиноэтаполов.

Предлагаемый способ заключается в том, что la 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавшийся при этом

1-арилалкил-2-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином и полученный глиоксиламид общей формулы:

R> и R> — одинаковые плп различные и представляют собой радика.".ы алкила с прямой или разветвленной цепью с 1 — 4 атомами углерода, 5 восстанавливают.

Реакцию между 1-арплалкилпирролом и оксалилгалогепидом осуществляют при следующих условиях: в присутствш. инертного органического растворителя, при тсмпературе

10 ниже 0 С, при исключении из реакционной смеси галоидводородпой кислоты, которая образуется посредством кислотного защитного агента, такого как пирпдин, триалкилампн или N,N-диалкиланплин, пли посредством по15 тока инертного газа прп использовании только ограниченного избытка стехиометрического количества оксалилгалогенида, при медленном добавлении 1-арилалкилпиррола к оксалилгалогениду, а не наоборот.

20 Полученный таким образом 1-арилалкилпиррилглиоксилгалогенид реагирует с амином или его кислой солью в присутствии инертного растворителя и кислотного защитного агента, такого как пиридин, триалкиламин, 25 N,N-диалкиланилпп или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла.

Восстановление осуществляют преимущественно с помощью гидрида натрийбис-(2-метоксиэтокси) -алюминия в присутствии инерт453834

65 ного растворителя при температуре между комнатной и точкой кипения реакционной смеси.

После завершения реакции избыточный гидрид разлагается с помощью воды и арилалкилпирриламиноэтапол отделяется путем испарения органической фазы.

При м е р. Раствор, состоящий из 15 г оксалилхлорида, растворенного в 130 мл безводного пентана, вводят в сосуд емкостью

1 л, оборудованный мешалкой, термометром, трубкой для барботировапия азотом или вертикальным холодильником с хлоркальциевой трубкой, и охлаждают до — 10 С. Сухой азот направляют в сосуд и раствор, состоящий из

18,9 г 2-(о-хлорбензил)-пиррола в 60 мл пентана, добавляют по капле при перемешивании с такой скоростью, чтобы поддер>кать температуру около — 10 С.

Кончив добавлять, продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при той же температуре.

После этого растворитель и избыток оксалилхлорида удаляют с помощью потока азота, используя также небольшой вакуум и IIQстепенно увеличивая температуру до 40 С.

Останавливают поток азота и прекращают нагревание. Желтый кристаллический осадок хлорида кислоты растворяют в 190 мл дихлорметана и этот раствор снова доводят до — 10 С, добавляя при интенсивном перемешивании раствор 20,75 r (КЯ) (— )-дн-вторбутиламина гидробромида и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметана. В конце добавления температуру постепенно повышают примерно до 40 С и продол>кают перемешивать в течение 1,5 ч.

После охлаждения раствор промывают водой, водным 5 /о-пым раствором НС1, насыщенным раствором кислого углекислого натрия и затем снова водой.

Органический слой, высушенный с помощью

MgSO< и отфильтрованный, выпаривают в вакууме для получения сухого остатка (33,8 r) .

Полученный таким образом продукт очищают кристаллизацией из смеси изопропанола и гексана (78О/о по весу гексапа), обесцвечивают активироваппым углеродом в метаноле, фильтруют, выпаривают метанол и перекристаллизовывают остаток из указанной смеси изопропанола и гексана.

Полученное соединение имеет следующие характеристики (а) р = — 23,3 (с =4,35 /о в метаноле); т. пл. 104 — 105 С.

Аналогично получают следующие соединения:

S, S (+) -N,N-ди-втор-бутил- (1- (о — хлорбензил)-2-пиррил)-глиоксиламид; (а) р гв

=-+23,3 (с=4,35О/о в метаноле); г. пл. 104—

105 С;

R,S-N,N-ди-втор-бутил- (1- (о - хлорбепзил)2-пиррил)-глиоксиламид; т. пл. 98,5 — 100,5 С;

N,N-ди-втор-бутил-(1-(о - хлорбензил) - 2пиррил)-глиоксиламид; т. пл, 87 — 89 С (исхо5

45 дя из промышленного ди-втор-бутиламина, который представляет сооой смесь трех стереонзомеров) .

В четырехугольную колбу емкостью 250 мл, оборудованную трубкой для барботирования азотом, вертикальным холодильником, защищенным трубкой, заполненной натронной известью, мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 29,5 мл 70О/О-ного бензольного раствора натрийбис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида.

К этому раствору при помешивании и в потоке азота по капле добавляют раствор, содержащий 18 г (— ) N,N-ди- (R,R) -втор-бутил(1- (о-хлорбензил) -2-пиррил) - глиоксиламида, растворенного в 40 мл безводного бензола, полученный, как указано выше.

Реакционную температуру поддерживают при 40 С, регулируя скорость добавления, кончают добавлять через 50 мин. Затем продолжают нагревание при 40 — 50 С в течение еще 1,5 ч и температуру реакционной смеси доводят до 0 С. Затем осторожно добавляют

4 мл воды, чтобы разло>кить избыточный гидрид. Полученный твердый продукт отстаивают, а ор г а нич ески и сл ой дека нти р уют.

Твердый продукт дважды экстрагируют смесью, состоящей из равных объемов

10/о-ного водного раствора едкого натра и бензола. Экстракты бензола добавляют к ранее декантированному слою бензола и несколько раз промывают IОО/о-ным водным раствором едкого натра. Все водные фазы соединяют и экстрагируют бензолом.

Все фазы бензола соединяют, промывают несколько раз водой, высушивают с помощью

MgSO4 и фильтруют.

Фильтрат выпаривают в вакууме при 60 С до полного удаления бензола.

Образуется маслянистый осадок (16,7 r) из смеси двух диастереоизомеров 1-(1 (о-хлорбензил)-2 -пиррил)-2-ди-(R,R) - втор - бутиламино- (IR+ IS) -этанола.

В результате солеобразования этой смеси с помощью оксибензойной кислоты получают твердый материал, плавящийся с разложением между 125 и 130 С и с (,а) р между — 9 и — 11 .

Указанные величины справедливы для эквимолярных смесей 1- (1 - (о-хлорбензил) -2 пиррил) -2-ди- (R,R,) -втор-бутиламино - (IR+

+IS)-этанола, и поскольку в ходе получения возможны некоторые изменения реакционных условий, как например, изменение отношения между двумя изомерами, то характеристики соответствующего и-гидроксибензоата могут изменяться в широких пределах.

Путем восстановления и солеобразования следующих соединений при одинаковых, вышеуказанных условиях:

S,S (+) -N,N-ди-втор-бутил- (1- (о - хлорбензил)-2-пиррил)-глиоксиламида, R,S-N,N-ди-втор-бутил-(1-(о - хлорбензил)2-пиррил) -глиоксиламида, 453834

В1

С111111- С г1е;

f )1е где R — арилалкилрадикал, Составитель И. Бочарова

Редактор Е. Хорина Техред Е. Борисова Корректор Е. Рогайлина

Заказ 690/5 Изд. № 1062 Тираж 506 Подппсно"

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

N,N-ди-втор-бутил-(1 - (о - хлорбензил)-2пиррил) -глиоксиламида (получаемых, исходя из промышленного ди-втор-бутиламина) получают следующие и-оксибензонаты:

1-(1 -(о-хлорбензил-) - 2 -пиррил) - 2 - ди(S,S) -втор-бутиламино- (IR+ IS) -этанол, 1-1 -(о-хлорбензил)-2 -пиррил-2-ди - (S,R)втор-бутиламин-(IR+IS)-этанол, 1-(1 -(о-хлорбензил-) - 2 -пиррил) - 2 - дивтор-бутиламиноэтанол.

Предмет изобретения

Способ получения арилалкилпирриламиноэтанолов общей формулы

R> и Кз — одинаковые или различные и представляют собой радикалы алкила с прямой или разветвленной цепью с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, на 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавшийся при этом 1-арилалкил-2-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином с последующим восстановлением гидридом металла или металлорганического соединения полученного глиоксиламида общей формулы где R, Кт, R2 имеют указанные значения, и выделением целевого продукта известными приемами.