Способ получения 3 @ -аминоизоксазолиновых производных стероидов

 

О П И .А-H: „ Å

И ЗОБ ТЕН ЙЯ

Союз Советских

Социапистическмх

Республик

С 07 Х 51/00 с присоединением заявки РЙ

Государстасииый комитет (23) Приоритет— по делам изобретений и открытий

Опубликовано 23. 06. 82. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 23 . 06 . 82 (53) УДК 547 689

6. 07 (088. 8) Л. Н. Воловельский, Н. В. Попова, М. Я. Яковлева и С. А. Коротков (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 -АИИНОИЗОКСАЗОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДОВ

Изобретение относится к области получения новых потенциально физиологически активных соединений.

Известен способ получения стероидных изоксазолиновых соединений, за ключающийся в том, что стероидный кетон подвергают взаимодействию с формамидом в присутствии хлорной кис. лоты. Однако при таком способе не представляется возможным введение

10 аминогруппы у углеродного атома изоксазолинового цикла в стероидизоксазолиновом производном.

Известен также способ получения

5 -аминоандростан(3,2) -изоксазола из !

15 -оксонитрилов кетостероидов. По этому способу получают аминоизоксазолстероидные соединения другого строения.

Описывается способ получения 3-ами ноизоксазолиновых производных стероидов, заключающийся в том, что соответствующий кетостероид подвергают взаимодействию с тиомочевиной в растворах диоксана или уксусной кислоты в присутствии перхлората калия и серной кислоты и целевой продукт выделяют известными приемами.

По предлагаемому способу смесь стероидного кетона с избытком тиомочевины в диоксане нагревают в течение 5 ч до кигения в присутствии перхлората калия и эквимолекулярного ему количества концентрированной сеоной кислоты (d 84) После обычной обработки и кристаллизации вь!делившегося продукта из этилацетата получают соответствующее 3 -аминоизокссзолиновое производное стероида. Так, при реакции дигидротестостерона, его эфира или 17о..-метилдигидротестостсрона ! синтезируются соответствующие 3 -аминоандростано (3,2-d)-изоксазолины. В том. случае, когда у С стероидной молекулы находится заместитель, конденсация проходит в (3,4-d)-положении.

Однако, вследствие экранирования заместителем карбонильной группы v С з, 3 494028 реакция образования аминоиэоксазолино вого производного проходит медленнее, и параллельно с ней протекает реакция взаимодействия образовавшегося! н2Ж с

С8 — Вй"КС1О, Ц,)O< 1 3 01

СН

CtP

ЕН3

Стероидные D-гомолактоны также образуют амино-(3,2-Й)-изоксазолины.

Полученные 3 -аминостероидоизоксаэолины приведены в табл. 1.

Если реакцию проводить не в диоксане, а в уксусной кислоте, то вместо .аминоиэоксазопиновых производных стероидов образуются 3 -ацетиламиноизоксазолиновые соединения.

Если стероидный кетон содержит вторичную гидроксильную группу, то последняя в процессе реакции также ацетилируется. Так, при реакции 2 -метилригидротестостерона с тиомочевиной в уксуснокислой среде образуется 17-ацетат-3 -аце иламино-2d-метил-5d-!

-андростанол-ljp-(4,3-d)-иэоксазолина. 0

Полученные 3 -ацетиламиноизоксазоI линовые соединения представлены в .Табл. 2.

Предлагаемый способ одностадиен и прост в исполнении.

Пример 1. К смеси 2 r дигидротестостеронбензоата, 5 г тиомочевины, 4 r перхлората калия в 20 мл диоксана приливают 1,6 мл концентрированной серной кислоты (d 1,84) и ю нагревают при температуре бани 120140 С в течение 5 ч. К раствору прибавляют 30 мл аммиака и летучие вещества отгоняют с водяным паром. Выпавший продукт отфильтровывают, промыва4$ ют водой и высушивают при комнатной температуре.

Получают 3,2 г продукта, который растворяют в 0,5 л метилового спир.та, прибавляют 0,4 r активированного угля и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлажденный до комнатной температуры раствор отфильтровывают, уголь про.мывают метиловым спиртом и растворитель отгоняют. !

Выделяют 1,4 r 17-бензоат-3 -амино-5с -андростанол-17Р-(3,2-d)-изоксааминоиэоксаэолинового производного со стероидным кетоном с выделением

N -азометинизоксазолинового производного. ск он! Н золина (644 от теоретического), т. пл. 296-299 С.

К (гексан : этилацетат (1 : 1), 0,30. . Найдено, 4: N 6,03. в Н в Ч Оз

Вычислено. б: iV 6,42.

ИК-спектры: С = N 1630; 1ЧН 3420, 3300, изоксазолиновый цикл 1015, 1124, 1180, 1450, 1460, 1530, 1600; С=О бенэоата 1715 см

Пример 2. Смесь 2 г 2k-метилдигидротестостерона, 6 г тиомочевины, 4,8 r перхлората калия, 2 мл концентрированной серной кислоты (й 1,84) в 20 мл диоксана нагревают с обратным холодильником при температуре бани

115-120 С в течение 5 ч. К раствору приливают 30 мл аммиака и летучие ве щества отгоняют с паром. Выпавший продукт отфильтровывают и высушивают.

Выделяют 3,1 г сырого продукта.

Последний растворяют в 0,5 лметилово-го спирта, прибавляют 0,2 г активированного угля и нагревают 0,5 ч.

Охлажденный раствор отфильтровывают, уголь промывают метиловым спиртом и растворитель отгоняют.

Получают 1,0 г (484 от теоретического) 3 -(3 -азометин-2 с -метилiI И

iI /1

-5 g -андростанол-17 P )-24.-метил-Я,-андростанол 17Р-(3 2-Д )-изоксазолина, т. пл. 178-180 С.

Найдено, В: N 4,53.

C Ä Ve NаО

Вычислено, 3: N 4,45.

Молекулярный вес, определенный методом криоскопии в нитробензоле, равен 655 вычисленный равен 634.

ИК-спектры: C=N 1570; изоксазолиновый цикл 1470, 1450, 1170, 1150, 1010; ОН 3400 см ".

Пример 3. К смеси 2 г 24.-метилдигидротестостерона, 6 r тиомочевины, 4,8 r перхлората калия в

20 мл уксусной кислоты приливают 2 мл

5 494028 6 концентрированной серной кислоты и тил-5 -андростанол-1/Pr 4,3-d)-изоксао нагревают до кипения в течение 5 ч. эолина; т. пл. 218-222 С.

Затем к раствору приливают 50 мл водного РаствоРа аммиака и л тучи веЧе- Найдено g N 5 94 ства отгоняют с паром. Охлажденный г 1-1 д раствор отфильтровывают, промывают Вычислено, N 6,50. водой и высушивают.

Выделяют 2,2 г сырого продукта, ИК-спектры; C=N 1635; изоксаэоли" который перекристаллизовывают иэ новый цикл 1545, 1445, 1185, 1115, 11 мл этилацетата. 1о 1035; NH вторичного амина 3410, 3300, Выделяют 1,2 г (434 от теоретичес- 1630, 1548, СН СО 1350, 1370, 1380, кого) 17-ацетат-3 -ацетиламино-24-ме- 1480 см .

-1 л (Ч (Ч

1» (Ч (Ч

Ш (Ч (Ч о (Ч (Ч м (Ч (Ч м (Ч

СЧ

Б ос т и

S O с о (>I О

Щ:1

vo ю» о (>!

X o

«

« с х

:!

О м мо °

LA

" -4

-1.

« мо! LA

%=.

° «о о м

М .0

Ч. 1 «

О о ию сЧ)О м т> л

Z ro

Ii X lI и=! э

ы м

II X 1.ч

О

L)>

=1

«

-1 (Ч .!

« О

I

I I

1 !

I !

1

f !

1 Щ

1 О)

1 а

О в

О

1 l1 11

1 а

1 LO (!

Ю ((z (( х о

UN (( о

С4 х о (4 о

z;

Ч х т (.3

Ъ

2: о х о (4 (Э ((>

Ю

° »

Г(>

I»

С( (3

Ю

CO м (Ч

CO мъ (D

Ч:) (Ч .1

О 0 (Ч

О о

LA

CD о

-зО о м

С. ) CO (Ч (Ч

1 (Ч (Ч

1»

ОЪ

0

Ю

CO

CO л

Я1 л (Ч

1 л

СЧ

О) ! О

01 (Ч

I о

CL

К

Z

s О с! а с э

Iо э о

I-! о

"((Ф (Ч- 1о а.

Э

1о о

CL

Cf.

fg

C

0Ъ!

O 1l- Щ о о

Щ Э (>! о

r. o e т ае

QI C(Z

fo s o а (.Э X Ф

l- С(I— о

1 Z

1 II Э! Y

I >S! Б

I Z

О

1 Х о

1 о

1о

0!

1- Z о о а 1ct м

s щ

s О с

I о

lо

Э (о а.

Ч т

s o

CL

X Э с: 1о

1 l- м o !

1 Э )(1

1 C Д 1 о

Щ 1 ! в з-а

=г 1 >, а.

1 1 к, 1 с

I! 1

I 1 (О I

I 1

Щ!! !

1 1

1 1

1 1

I 1

I 1

1 !

1 1

1 I

1г 1 .

I 1

1 Z 1 о !

1 1

1 I

I Б I а 1

I 1- 1 х I

1 Э 1

1.C 1

I О 1

I 1 1

I У 1

1 1

1 1

1 I

1 I

1 I

1 1

I I, I

1 О I

s o у т )о

ji a

cO Q 1

> — )> — !

1

1

I

1 !

1

1

1

1, !

f

1 !

1 ! !

1

Э « (".>

>т щ О с т

Q4

Ы !

1

I (Э

1

I C

1 I1

« ! (Z о !

1 2i

1 CQ

>т

2 (О Ш о ч т—

X с о (lI O ((I СО

vY о

Щ

s o

LA

« () о

« мo

Ч".!

« > о (Ч ф « мо ,„м >л (>

;1„ — Л

«

-о о о о и м >.о (->

Ч. ) «

LA

«

II и =г—

)s

Я «

В Ю

О (Ч

Z ( о (>I -4

Щ - о «о (>! «

S Ю (л

° «

°вЂ”

О м

М О

Ч:>

° ф () л (Ч

« мо м (Ча О

"!„"О «м

° «ш (Л(Ч Z (чо о о ч

T с ю

Y CV

II Хо

u )Б О у> о

Ш -4

О м

s z со о ()I

Щ (:>

Ю о(>!

Ю

° ((> о т лм

«

Ю л и () «

494028

)s з (iI LA

Оо т cD т (0 во

С0 (Ч

О (D о (>) «

s o м

° л то

CD м « мо

Ч:!

- -з«

О

-р «

М О

С4 1.(->

«

° >.Ю

СЧ

S с !

О

fQ

I>Х

З

6I о

S с о

Я о х о

Се)

CD л м

Ю

С .> ею >

С ) Сч л О

Сч л

1 CII

1 С

1 Х

1 O.

О

1 В

I 1 о

11 Iл а

1 ICl Ф о,„

:« ее х

СЧ

Ф о„

СС> х

С 1 () t

С1,„

У. х

cI о

1

I

1

1

1

1.1

I Э сХ

1 >Х

1 Ф

1 Х

CO

О1 !

Сч

>.О

СЧ

М1

Сч

С>

СЛ

СЧ сч

СЧ

СЧ

СЧ

-:т О

СЧ

СЧ О

Сч

-4

СО

СЧ

СЧ

СО

СЧ

1 Ом

1 С

О х

1 2l

CZ>

С>

СО л

СС\

С> л м

>.Г\

Z о

О.

Э

Iо о

1о (О

1О 1а а

<о

Се!

I Z

S Э

:= 1О

1 о с

1о

I0 а х то

S Ir

Ф с с

1

1 !

1

1 !

1

1 ! т

1

1. О

I

1 >> а

1 I\/

Э с о

1 1

1 X

I

1

1 !

1 1 1

I О I

1 X 0 >С 1 з

1 Я Э 1 с! с о I

1 р 1

I 1

1 1 1 с 1

1 I

1 I

1 1

1 1

\ е

1

1 Z о

11 Э

1 Y

>S

1 2

1 Z сХ

О

1 Х о

1 е«

1

° л

"-0o ь 1-с> д- с»м

>л м .%=

° -м

S LA%

5oь

>Х е — л

3 ь

Щ ле»

ОО О х X ь л о ь

CC> " - 1

cII o >л о сч— е

0» Э со

X " X ь X

«СО 6

О» м О

iО L

-о

О

zv

II -1Г X с — а

Z о а

Э

Iо о

>о

III

Iо а 1Cf ClI

S 1Э

X (II

- о

m ге > 6>

=.%

)(«

X ь

CD

)х з

З о

r сч со

Се) °

CII ол х оC>I

CD

° е М

В СЧ

° Г\» ъО

° °

CD

7; Ф

II -а

u—Ю

-з. мю м л м

CD сч о мс> м с> х

-о

CD а .« О >.е е

» Сч л

LA.4 IСС Е вЂ” о

Я е х х Э

S IQ

co o

ОС>

I о

roo

S ЬСО м ам

494028 л

ОО

1- 1

CO

«о

ВМО м моС>

О -т

° е

«М л

СС О Ю е» C>Q

° — м е» л е

СО

° « «

ЛВ О сО- л

° — м

«S °

X o

СГ\ CII Lfl м — оI

«ою ш хс>

Р Се>

X Л: ао

1 о .о

Э о

CL сх

S I1. 6

S I9 с

S CII

1- Х э о

CL

О л г1 ю

СГ> СЧ е О

PS О

С>

>х

2l

П> °

О Ю

Z CV со

Се!

tO О оv С»

0Се)

С>

° OO

О ! м ъО е

С>

Я О

11 иО

LA

m Ю м ч> м л»

Ю

Ф

-:г ю м сО м

C1I °

« и ь

>О 0 м

ol

0о

ZO

У Се> Ю

S м аor о

° °

ВО m

C> Z ,"С, О 0

М

° л CII

Вь C

О -

ohio л 1) Составитель Редактор П. Горькова Техред g Tenep Корректор И. Иуска

Тираж 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4080/30

Филиал ППП Патент". г. Ужгород, ул. Проектная, 4

11 4g40Z8

Формула изобретения

Способ получения 3 -аминоизоксазолиновых производных стероидов, о тл и ч а ю шийся тем, что соответствующий кетостероид подвергают взаимодействию с тиомочевиной в растворах диоксана или уксусной кислоты в присутствии перхлората калия и серной кислоты и целевой продукт выделяют известными приемами,