Способ получения производных диазепина

 

ИТ1тНТт10 -:- д б от

ОПИС-А. Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1»1 497776

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07с1 57/02 (22) Заявлено 30.01.74 (21) 1813891/1993157/

/23-4 (23) Приоритет 21.07.72 (32) 23.07.71 (31) 10885/71 (ЗЗ) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Опубликовано 30.12.75. Бюллетень К0 48

Дата опубликования описания 05.04.76 (53) УДК 547 872 02 (088.8) оо делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Ганье, Роланд Хеккендорн и Рене Мейер (Ш вейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА Hi N3

С..

1й N

10 к С

А

С вЂ” 1 1 сн -МН

l, N Я

15

СН-R, С=- Хб

Данное изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных диазепина.

Основанный на широко известной реакции восстановления азидов, охватываемый предлагаемым изобретением способ позволяет получить соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Описывается получение производных диазепина общей формулы 1 где RI означает атом водорода или алкилгруппу с 1 — 3 углеродными атомами и кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкил- или алкоксигруппами, содержащими каждая по 1 — 6 атомов углерода, трифторметил- или нитрогруппами, или их 5-окисей, или солей.

Согласно способу изобретения, соединения общей формулы 1 получают, если соединение

5 общей формулы II где R1 имеет указанное в формуле 1 значе20 ние; кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, или 5-окись соединения формулы II восстанавливают. Полученный продукт реакции, ес25 ли необходимо, переводят в соль с неорганической или органической кислотой и выделяют известными приемами.

Восстановление азидов общей формулы II, можно проводить как химическими методами, ЗО так и каталитическим гидрированием, напри497776

1(Н, А

СО (((ц (0 в которой А и В могут быть замещены, как указано в формуле I, Соединения общей формулы IIIa диазотируют и после этого полученные диазониевые соли сочетают со слож(5 ными диэтиловыми эфирами (2-хлоралканамидо) -малоновой кислоты, алканамидогруппа которых содержит от 2 до 5 углеродных атомов, в частности со сложным диэтиловым эфиром (2-хлорацетамидо) -малоновой кисло20 ты, получая соответствующие сложные диэтиловые эфиры (2-хлоралканамидо) — (2-бензоилфенилазо) -малоновой кислоты, в частности сложные диэтиловые эфиры (2-хлорацетамидо) - (2-бензоилфенилазо) -малоновой кислоты.

После этого переводят продукты сочетания обработкой по меньшей мере двух, предпочтительно трех-четырехкратно молярным количеством гидроокиси и последующей нейтрализацией соединения общей формулы IIIb

СООН

l с

40

",н — Он

Z ф

М N

II в которой Rt имеет указанное под формулой 1 значение и кольца А и В могут быть

45 замещены, как указано выше.

Эти соединения подвергают взаимодействию в соответствующем случае после предварительной обработки йодидом калия, с водным аммиаком или с гексаметилентетрамином, 50 причем атом хлора заменяется аминогруппой и одновременно при отщеплении воды происходит замыкание кольца, с получением карбоновой кислоты общей формулы Шс

COOH

l

N щс

II в которой R> имеет указанное для формулы 1 значение и кольца А и В могут быть за- 55 мещены, как указано выше, или 5-окись такого соединения, например сложный эфир мета нсульфоновой кислоты, подвергают взаимодействию с азидами щелочных металлов, например азид натрия в инерт- 60 ном органическом или органически водном растворителе, например водном ацетоне.

В свою очередь, соединения общей формулы Ш, находящиеся в основе реакционноспо- 65 мер в присутствии катализаторов: палладия— угля, окиси платины или никеля Ренея в органическом растворителе, например диоксане, этаноле, метаноле или тетрагидрофуране, при комнатной температуре и нормальном давлении. В качестве химического метода применяют, в частности, восстановление хлоридом олова-(II) в низшей алканольно-водной, например этаноловодной щелочи, в растворе едкого натра, при температуре между О и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно от О С.до комнатной.

В соединениях общей формулы 1 Ri в качестве алкилгруппы представляет собой, например, метил-, этил- или пропилгруппу. Атомы галогена в качестве заместителей колец

А и В представляют собой атомы фтора, хлора или брома, в то время как в качестве алкилгрупп с 1 — 6 атомами углерода применяют, например, метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, трет-бутил, пентил-, изопентил-, неопентил-, трет-пентил- или гексилгруппу, а в качестве алкоксигрупп с 1 — 6 атомами углерода применяют метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси, изобутокси-, пентилокси-, изопентилокси- или гексилоксигруппу. Заместитель кольца А находится предпочтительно в положении 8 и представляет собой, в частности, один из указанных атомов галогена, прежде всего хлор, далее нитрогруппу или трифторметилгруппу. Кольцо В предпочтительно не замещено или замещено фтором, хлором, бромом или трифторметилгруппой в любом положении, предпочтительно, однако, фтором или хлором в о-положении.

Служащие в качестве исходных веществ соединения общей формулы II можно получить, если реакционноспособные сложные эфиры соединения общей формулы III

4 собных сложных эфиров, получают, исходя из соединений общей формулы I IIa

497776

СООН ! у

С

11

5 в которой R имеет указанное под формулой 1 значение и кольца А и В могут быть замещены, как указано выше.

Можно, однако, также сначала соединение общей формулы IIIb подвергать взаимодействию с азидом натрия в присутствии йодида калия, получая соединения общей формулы IПс1 в которой R> имеет указанное под формулой 1 значение и кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, и последние соединения подвергать циклизации с трифенилфосфином при выделении азота, получая соединения общей формулы П1.

Карбоновые кислоты общей формулы I I Ic переводят общеизвестным образом, например при помощи этанола и метанола, содержащего хлороводород, в их сложные этиловые или метиловые эфиры, которые восстанавливают при помощи литийалюмогидрида в эфирообразном растворителе, например тетрагидрофуране, при температурах около 0 С, получая соединения общей формулы III. Необходимые для восстановления сложные этиловые эфиры карбоновых кислот общей формулы

I IIc можно также получить, если вышеуказанные продукты сочетания обрабатывают максимально двойным молярным количеством гндроокнси натрия при мягких реакционных условиях, т. е. при комнатной температуре и при нейтрализации перед переработкой. Полученные при этом в качестве главного продукта сложные этиловые эфиры карбоновых кислот об;цей формулы 111Ь аналогично свободным кислотам, подвергают взаимодействию с гексаметилентетрамином в абсолютном эта ноле.

Полученные прн восстановлении соединения общей формулы 111 переводят в подходящие реакционноспособные сложные эфиры общеизвестным образом, например путем взаимодействия с xëoðàírèäðèäoì сульфоновой кислоты — хлорангпдрндом метансульфоновой кислоты или хлорангидридом и-толуолсульфоновой кислоты, в инертном органическом растворителе, например метиленхлориде в присутствии органического основания, например три= TèëàìèHë или этилдиизопропиламина, или путем взаимодействия с тионилхлоридом илп фосфортрибромидом, и в соответствующем случае после этого с Лодидом калия.

З0

6

Полученные согласно способу по изобретению соединения общей формулы 1 и их 5-окиси, если необходимо, переводят обычным способом в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы I в органическом растворителе прибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту, Предпочтительно выбирают для взаимодействия такие органические растворители, в которых получаемая соль трудно растворяется, для того чтобы ее можно было выделять фильтрацией. Такими растворителями являются, например метанол, эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон — эфир, ацетон †этан, метанол †эф или этанол— эфир. Для образования солей с соединениями общей формулы 1 можно применять, например, хлор истоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, этансульфоновую, 2-оксиэтансульфоновую, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную и эмбоновую кислоты.

Нижеследующие примеры подробно объясняют получение новых соединений общей формулы 1 и не описанных еще до сих пор промежуточных продуктов, однако ни в коем случае не ограничивают объем изобретения.

Пример.

A. К раствору 1,75 r (0,005 моль) 2-(азидометил) -6-фенил-8-хлор-4Н-s - триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепина в 175 мл 95 /О-ного водного этанола медленно по каплям при 0 — 5 С прибавляют раствор 1,69 г (0,0075 моль) дигидратахлорида олова (11) в 24 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционная смесь сразу же темнеет. После окончания прибавления по каплям перемешивают еще в течение 30 мин при 5 — 10 С. Затем смесь нейтрализуют при помощи 2 н. соляной кислоты и упаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют 2 н. раствор едкого натра и лед и экстрагируют смесью эфира — метиленхлорида (5: 1). Органпческие фазы экстрагируют холодной 1 н. соляной кислотой. Кислые экстракты объединяют, прибавляют 5 н. раствор едкого патра до значения рН 10 и экстрагируют эфиром.

Объединенные эфирные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают аморфный

2- (аминометил) -6-фенил-8-хлор-4Н-s — триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин, который плав и тс я п р и 69 — 75 С.

Аналогичным образом получают: исходя из

1,84 г (0,005 моль) 2- (азидометил) -6- (о-фторфенил) -8 - хлор-4Н-s - триазоло - (1,5-а) (1,4)бензодиазепина - 2- (аминометил) -6 - (о-фторфенил) -8 - хлор - 4Н-s - триазоло- (1,5-а) (1,4)бензодиазепин, гидрохлорид которого плавится при 228 †2 С, и исходя из 1,92 r (0,005 моль) 2- (азидометил) -6- (о-хлорфенил)8-хлор-4Н-s - триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиа497776

7 зепина - 2- (аминометил) -6- (о-хлорфенил) - 8хлор-4Н-s - триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин, фумарат (2: 1) которого плавится при

221 †2 С.

Необходимые в качестве исходных веществ азидометил-соединения получают следующим образом.

Б. Раствор 58,0 r (0,25 моля) 2-амино-5хлор-бензофенона в 310 мл смеси ледяной уксусной кислоты — концентрированной соляной кислоты (4: 1) диазотируют водным раствором нитрита натрия при комнатной температуре и размешивании (количество нитрита натрия 50 мл, 0,25 моль). В полученный раствор диазониевой соли добавляют 150 г льда и быстро, по каплям, раствор 52,4 r (0,208 моль) сложного диэтилового эфира (2 - хлорацетамидо) - малоновой кислоты в

600 мл ацетона. Затем при 5 — 10 С в течение

20 мип, по каплям добавляют раствор 276,0 r (2 моль) карбопата калия в 500 мл воды, еще

1 час размешивают, добавляя затем бензол и насьпценный раствор хлористого натрия. Бензольный раствор отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 121 г сырого дпэтилового сложного эфира (2-бензоил-4-хлорфенилазо) - (2-хлорацетампдо) -малоповой кислоты. Этот сырой продукт растворяют в 1,5 л диоксана, добавляют 36 г (0,9 моль) растворенной в 2 л воды гидроокиси натрия, размешивают смесь полчаса и упаривают диоксан в вакууме. Остаток разбавляют 500 мл воды, затем добавляют 20 г активированного угля, смесь тщательно размешивают и фильтруют через очищенную диатомовую землю. В фильтрат, тщательно размешивая, добавляют 2 и. соляную кислоту до кислой реакции по конго, выделившуюся кар бо новую кислоту отсасывают, затем промывают водой и перекристаллизовывают нз горячего метанола. Полученные кристаллы, содержащие эквимолярное количество метанола, 1- (2-бензоил-4-хлорфенил) -5(хлорметил)-1Н - 1,2,4-триазол-3 - карбоновой кислоты спекаются при 137 †1"С и плавятся с разложением при 169 — 171 С.

В. 33,2 г (0,200 моль) йодистого калия растворяют в 85 мл воды. Полученньш раствор разбавляют 850 мл диоксана, при 25 С, размешивая, добавляют 71,5 г (0,175 моль) полученного "or.часно пункту Б соединения, затем раствор нагревают 1 час до 45 — 50 С и упаривают в вакууме. После этого остаток растворяют в 2 л воды и в раствор добавляют 2 н. соляную кислоту до конго-кислой реакции. Свободная карбоновая кислота осаждается, ее отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем дополнительно промывают метанолом и высушивают в вакууме при 120 — 130 С. Полученная 6-фенил-8хлор-4Н-s — триазоло- (1,5-а) (1,4) -бензодиазепин-2-карбоновая кислота разлагается при

170 С. д

33

60:

8

Данную карбоновую кислоту можно получить из полученного по п. Б хлорметилового соединения и по способу Г.

Г. 0,408 г (0,001 моля) полученного по Б хлорметилового соединения, содержащего эквимолярное количество метанола, и 0,320 г (0,003 моль) гексаметилентетрамина растворяют в 20 мл этанола, раствор затем кипятят

12 час с обратным холодильником. Потом упаривают при 40 С в вакууме, остаток растворяют в 20 мл 0,05 н. раствора едкого патра, после чего добавляют 2 н. соляную кислоту до конго-кислой реакции. Выделившийся продукт перерабатывают аналогично по п. В. Полученная 6-фенил - 8-хлор - 4Н-s - триазоло- (1,5-а)

f1,4)-бензодиазепин-2 — карбоновая кислота плавится при 170 С.

Д. 6,77 г (0,020 моль) 6-фенил-8-хлор-4Н-sтриазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты (полученной по способу В или

Г, суспендируют в 250 мл абсолютного этанола. Раствор насыщают при перемешивании и кипячении с обратным холодильником хлористоводородным газом. Образующийся при этом прозрачный раствор кипятят еще в течение 10 час с обратным холодильником и затем упаривают при 40 С в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл ледяного 5О/ю-ного раствора бикарбоната натрия в 100 мл метиленхлорида, органическую фазу выделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме при 40 С. Сырой тягучий остаток кипятят в течение 1 час с

100 мл эфира с обратным холодильником, причем наступает кристаллизация. После охлаждения до 0 С отсасывают кристаллы и промывают их эфиром. Получают таким ооразом сложный этиловый эфир 6-фенил-8-хлор4Н - s - триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2карбоновой кислоты с т. пл. 137 †1 С.

E. К 11,0 г (0,030 моль) сложного этилового эфира 6-фенил-8-хлор-4Н-s-триазоло- (1,5-а) (l,4) -бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана и

100 мл метанола прибавляют при комнатной температуре сразу 11,3 г (0,30 моль) боргидрата натрия. Охлаждением ледяной водой поддерживают температуру 30"С. По окончании экзотермической реакции перемешивают еще 1 час при комнатной температуре. Затем прибавляют 200 мл ледяной воды и отгоняют г, вакууме метанол и тетрагидрофуран. Водный остаток экстрагируют дважды, используя каждый раз по 100 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты промывают дважды водой. Высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Остаток дает после перекристаллизации из изопропанола чистый 6-фенил-8-хлор-4Н-s-тетразоло- (1,5-а) (1,4) -бензодиазпеин-2-метанол с т. пл. 185— ! 86 С.

5Ê. 16,25 r (0,05 моля) полученного по способу Е спирта и 7,6 r (0,075 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл абсолютного метиленхлорида. При охлаждении льдом и пере9 мешивании добавляю1 по каплям при температуре 3 — 10 С 8,6 г (0,075 моль) метансульфохлорида, растворенного в 50 мл абсолютного метиленхлорида. После окончания прибавления нагревают реакционную смесь до 20 С и перемешивают в течение 30 мин. Потом охлаждают до 5 С и прибавляют 100 мл ледяной воды. Фазу метиленхлорида выделяют и промывают еще три раза, используя по

100 мл ледяной воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают при 30 С в вакууме.

Сложный эфир метансульфоновой кислоты

6-фенил - 8-хлор - 4Н-s - триазоло- (1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-метанола получают в виде темно-желтого некристаллизующегося масла и подвергают взаимодействию дальше без очистки.

Полученный из 3,25 г (0,01 моль1 6-фенил-8хлор - 4Н-s - триазоло- (1,5-а) (1,4) -бензодиазепин-2-метанола и 1,71 г (0,015 моль) хлорапгидрида метансульфоновой кислоты сырой сложный эфир метансульфоновой кислоты растворяют в 50 мл ацетона и прибавляют раствор 3,25 г (0,15 моль) азида натрия в 25 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 30 С и после этого упаривают в вакууме. Полученное сырое азидометилсоединение растворяют в бензоле и промывают холодным 5%-ным раствором бикарбоната натрия и дважды водой. Органический раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в бензоле и хроматографируют раствор на колонке 30 г силика геля, причем элюируют 6ензолом.

Фракции, в которых желаемый продукт реакции растворен, объединяют и упаривают в вакууме. Получают 2- (азидометил) -6-фенил-8хлор -4Н-s - триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин в виде желтого масла, которое можно непосредственно перерабатывать дальше.

Аналогично получают:

2- (азидометил) - 6- (о - фторфенил) -8 - хлор4H - s - триазоло- (1,5-a) (1,4) - бензодиазепин с т. пл. 125 — 127, 2 - (азидометил) - 6- (о-хлорфенил) -8 - хлор4Н-s-триазоло- (1,5-а) (1,4) -бензодиазепин при применении соответствующих сырых сложных эфиров метапсульфоновой кислоты с 1,71 г (0,015 моль) метансульфохлорида из 3,43 г (0,01 моль) 6- (o-фторфенил) -8-хлор - 4Н - sтриазоло- (1,5-a) (1,4) бензодиазепина - 2-метанола или 3,59 г (0,01 моль) 6-(о-хлорфенил)8-хлор - 4Н-s-триазоло - (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-метанола.

497776

Предмет изобретения

Способ получения производных диазепина общей формулы 1

15 в которой R< означает атом водорода или

20 алкилгруппу с 1 — 3 углеродными атомами, кольца Л и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкил- или алкоксигруппами с 1 — 6 атомами углерода, три25 фторметил- или нитрогруппами, или их 5-окисей или солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

40 где R< имеет указанное значение и кольца

Л и В могут быть замещены, как указано выше, 45 или его 5-окись восстанавливают с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде 5-окиси или соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят при помощи хлс рида олова- (I I) в низшей алканольноводной щелочи.

Составптсль Г. Коннова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышиикова Корректор E Хмелева

Заказ 400/16 Изд. № 2107 Тираж 529 11одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2