Способ получения производных бензоксазепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

П11 4998О9

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.03.72 (21) 1755680/23-4 (23) Приоритет — (32) 18.03.71 (31) 21930 (ЗЗ) Италия

Опубликовано 15.01.76. Бюллетень ¹ 2 (51) М. Кл.з C07D 267/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892 07 (088.8) Дата опубликования описания 20.07.7G (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джорджио Пиффери, Амедео Омедей-Сале и Петро Консонни (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С.п.А.» (71) Заявитель (Италия) Ф Й о1 Щ1 11k )gal

) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (54

БЕНЗОКСАЗЕПИНА

Изобретение касается способа получения новых производных 1,2,4,5-тетрагидро-3,2бензоксазепина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности, В литературе не известен способ получения указанных соединений, описана только реакция а,и -дибром-о-ксилола с солью щелочного металла N-оксиуретана, которая приводит, однако, к образованию 3-карбэтокси-3,4-днгидро-1Н-2,3-бензоксазина. Согласно данному изобретению предлагается способ получения производных бензоксазепина общей формулы 1 где R — водород или низший алкил; R1— водород, низший алкил, алкенил, оксинизший алкил, карбамилоксинизший алкил, замещенный карбамилоксинизший алкил, ацил, амндино, незамещенный или моно- или дизамсщенный карбамил; Rq может быть в положении 7 или 8 кольца бснзоксазспина и прсдставляет собой водород, нитро,

Г,Н вЂ” Х к

1,Н <,Н, 0 NH — 1Я011 где R и R> имеют вышеуказа1шые з11ачення;

Яз — алкил или аралкил; Х вЂ” галонд, нагрвают в присутствии сильного основания в органическом растворителе, полученное производное 2-карбалкокси- или карбоаралкоксибснзоксазспина гпдролизуют водным растзором щелочной гидроокиси и вводят вышсука20 занный заместитель R! известным способом.

Выражения «низший алкил» и «низший оксиалкил», как они употребля1отс11 в описании. обозначают группы, содержащие 1 — 4 атома углерода, и выражение «алкснил» вЂ” нсна25 сьпцснныс алифатические радикалы, сод ржащие 3 — 5 атомов углерода. «Ацнльны: » гр 1 пы — это производныс от алнфатн1с;;.1х кнс лот, которые могут содержать 11 двой11ыс снязи, от ароматических кислот, которые в основном представлены бензойной кислотой н галоген-, ннтро-, амино- или алкоксизамсщенной бензойной кислотой; от гетероциклическнх кислот, как, например, 1-пиперндннкарбоновая кислота, 4-морфолинкарбоновая кислота, I -IIElpp0 1EI, IEEIEKéрооновая ICIIC 10T3, 4-хге 1IE -1lIEIlIep; зинкарбoнoвая кислота. Заместители у карбах;иловой части обыкновенно выоирают из низшего алкпла, оксннизшего алкила, алкенила, фенила, галоген-, нитро-, или амннозамещенного фенила.

Циклизацию осуществлгнот обработкой сильным основанием, например гндроокисью щелочного металла в подходящем растворителе, который предпочтительно выбирают из пизших алканолов.

Исходные производные гидрок силамина получа10тся при помощи реакции с0. I0É щ".- очного металла оксиуретана с фенэтиловыми галогенидами, содержащими в орто- положении бензольного кольца подходящие заместители, которые потом легко превращаются в ! -галогенпизшие алкильные радикалы. Например, если требуется соединение формулы II, где К ооозначает водород, то используют О-ацетоксиметилфенэтил бромид, полученный гидрированием о- (2-бромэтил) -бензальдегида. Полученный О- (о-ацетоксиметилфенэтил)-N-карбэтоксигидроксиламин потом превращается в соответствующее оксиметиловое соединение путем гидролитического расщепления гидроокисью щелочного металла. Обработка галогенводородом дает соединение формулы 11, где R — водород.

В определенных случаях не требуется защита О-(1-оксиалкильной) группы у фенэтилгалогенида путем ацилировання. В частности, когда К означает низший алкил, можно конденсировать металлическую соль оксиуретана непосредственно с о-(1-оксиалкил)-фенэтил галогенидом, и получается соединение форм лы

К !

CH — 0H р

СН -СН -О -ЫН вЂ” СООВ 5 где К вЂ” низший алкил; R имеет указаш:ое выше значение; R„— алкил или аралкил.

Эти со.динения затем легко превращаются в соединения формулы II. 2-Карбоалкокси радикал 2-карбоалкокси-1,2,4,5 - тетрагидро - 3, 2-оензоксазепинов может быть расщеплен гидролитическим расщеплением и при этом получается соединение 2-незамещенный 3,2бепзоксазепин, которое в свою очередь превращается простыми химическими реакциями в другие соединения, охваченные формулой 1.

Таким ооразом, соединения, в которых RI означает низшую алкильную или алкепильную группу, получаются реакцией 1,2,4,5-тетрагидро-3,2-бензоксазепинов с низшими алкнл- или

4998О9

aëêåíIIëãàë0ãåIIèäàìè, или, когда Ri означает метильную группу, путем нагревания со сместью из муравьиной кислоты и формальдегида. Соединения, в которых Ri представляет собой ацнл, получаются ацилированием атома азота в положении 2 с обычными реактивами, например ацилгалоидами (в присутствии третичного основания азота) или ангидрида карбоновой кислоты. Атом азота кольца с 7 звеньями можно подвергать реакции и с другими реактивами, способными к дальнейшему превращению в целевые соединения формулы 1. Например, если RI — карбамилоксиалкил, то можно применять алкиленоксид в первой ступени, и затем переводить 2-окспà;Iêèëüíûé радикал в карбамилоксиалкильную группу обработкой со смесью из цианата натрия и хлористого водорода в подходящем растворителе. Последний способ можно использовать для получения З-карбамнл-1,2,4,5тетрагидро-3,2-бензоксазепина, когда исходят из 2-незамещенного соединения. Соединения формулы 1, где К1 — двузамещенный карбамил, предпочтительно получаются реакцией соответствующего двузамещенного карбамил10

20 галогенида с 1,2,4,5-тетрагидро-3,2-бепзоксазепином в присутствии сильного органического Основания.

Можно получать эти соединения и реакцией

30 выбранного 1,2,4,5-тетрагидро-3,2 - бензоксазепин-2-карбонилхлорида с выбранным амином. Если амин выбирается из азотсодержащего гетероциклического ряда, например морфолина или пиперидина, полученное соединеЗ5 ние относится к соединениям формулы 1, где

RI представляет собой гетероциклический ацил. Другие из вестные химические реакции могут быть пригодны для введения требуемых заместителей в положении 2, например циана40 мид в случае амидиновой группы и формальдегид в случае оксиметиловой группы. По преимущественному методу для осуществления циклизации соединений формулы 1! раствор алканола, содержащий эквимолекулярное количество гидроокиси щелочного металла, прибавляют по каплям при комнатной температуре к спиртовому раствору производного гидроксиламина формулы 11. Реакционную смесь перемешивак>т преимущественно в течение

2 — 4 ч. Реакция протекает с образованием галоидводорода, который блокируют, как металлическую соль, гидроокисью щелочного металла. После перемешивания раствор выдерживают в течение нескольких часов при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме. Ос1аток растворяют в диэтиловом эфире и неорганический осадок удаляют фильрованием. Фильтрат затем выпаривают и остаток перегоняют в вакууме, причем первые

00 фракции отбрасываются, если R представляет собой низший алкил, так как они могут содержать определенное количество загрязнений, Если требуются соединения, содержащие заместитель в ароматическом кольце, то по

65 соответствующему методу необходимо исполь499809

40 зовать исходные соединения формулы II, где

R> представляет собой, например, хлор, нитро или ациламин.

П р и м ер 1. 2-Карбэтокси-1,2,4,5-тетрагндро-3,2-бензоксазепин.

Раствор 19,8 r 85%-ного едкого кали (0,3 моля) в 800 мл этанола прибавляют по каплям при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 80 г (0,3 моля) О-(обромметилфенэтил) -N - карбэтоксигидроксиламина в 2800 мл этанола. Перемешивание продолжают в течение 4 ч, затем смесь выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и неорганические соли отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, остаток перегоняют и при этом собирают фракции, имеющие т. кип. 140 — 145 С (0,2 мм рт. ст.). Выход 53,4 г (82%).

Вычислено, %: С 65,14; Н 6,83; N 6,33.

С|зН qNOq.

Найдено, %: С 64,89; Н 6,46; N 6,50.

Пример 2. 1,2,4,5-Тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин.

Раствор 22,5 г (0,34 моля) едкого кали в

30 мл воды прибавляют при перемешивании к раствору 49,4 (0,22 моля) 2-карбэтокси-1,2,4, 5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина в 300 мл этанола. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и растворнтель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием получают остаток, который выкристаллизовывают из простого диизопропилового эфира и получают 28,8 r (86,8%) 1,2,4,5-тетрагидро-3, 2-бензоксазепина, который плавится при 87—

88 С. Хлоргидрат, обработанный хлористым водородом в растворе диэтилового эфира, имеет т. пл. 190 — 192 С.

Вычислено, %: С 72,45; Н 7,43; N 9.39.

С,Н „NO.

Найдено, %: С 72,36; Н 7,66; N 9,59.

Пример 3. 2 - Карбэтокси-1-метил-1,2,4, 5-тетрагидро-3,2-бензоксазепин.

Раствор 18,5 г O(o-(1-хлорэтил)-фенэтил1М-карбэтоксигидроксиламина в 130 мл этанола подвергают реакции с 3,85 r едкого кали в

55 мл этанола по методу, описанному в примере 1.

Целевой продукт получают перегонкой, при которой собирают фракцию, кипящую при

115 С (0,1 мм рт. ст.), Фракцию, кипящую при 100 С (0,2 мм рт. ст.), которая содержит побочный продукт О-(o - винилфенэтил)-Хкарбэтоксигидроксиламин, выорасывают. Получают 7,8 г 2 — кароэтокси-1-метил - 1,2,4,5тетрагидро-3,2-бензоксазепин, Вычислено, %: С 66,38; Н 7,28; N 5,95.

С з Н п1 1Оз.

Найдено, %. С 66,01; Н 7.50; N 5,76.

Пример 4. 1 - Метил - 1,2,4,5-тетрагидро3,2-бензоксазепин.

Соединение получают по способу, описанному в примере 2. Как исходный материал применяют соединение примера 3. 1-Метил-1

2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бепзоксазепип выделяют в виде хлоргпдрата с 76%-пым выходом.

Т. пл. 193 — 194 С.

Свободное основание, полученное обработкой водной суспензии хлоргидрата бикарбонатом натрия и последующим экстрагированпем с диэтиловым эфиром, имеет т. кип. 70"С (0,1 мм рт. ст.) ..

Вычислено, %: С1 17,76; М 7.02.

С pH(3NO НС1.

Найдено, %: С1 17,71; N 7,13.

Пример 5. 2 - Карбамил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.

При перемешивании к суспензии из 1,95 г (0,0296 моля) цианата натрия в 125 мл безводного толуо Ià приоавляют по каплям при — 10 С 0,029 моля хлорстого водорода в толуоле. По истечении 2 ч раствор 3.1 r (0,0208 моля) 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бепзоксазепи а в 30 мл безводного толуола прибавляют и продолжают перемешивать при — 10 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выдеживают в холодильнике в течение 8 — 12 ч и затем собирают осадок, тщательно промываIoT Bодой и перекристаллпзовывают его из

80%-ного этапола, получают 2,35 r 2-карбамил-1,2,4,5 - тетрагндро - 3,2 - бепзоксазепи а с т. пл. 172 — 173 С. Выхоч 58,7%.

Вычислено, . С 62,50; Н 6,30; М 14,57.

CioHizNaO>.

Найдено, %: С 62.20; Н 6.40; N 14,56.

Пример 6. 1 - Карбамил - 1 - мстил — 1, 2,4,5-тетрагидро - 3.2 - оепзоксазсппп

Соединение получают по методу, описанному в прнмерс 5. Как исходный материал применяют 1 - метил - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2бензоксазепин. Выход 60%. Т. пл. 128 — 129 С.

Вычислено, %. С 64,08; Н 6,84; N 13,56.

С„Н, Х,О,.

Найдено, %: С 6361; Н 708; N 1351

Пример 7 1,2 - Диметнл - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.

К 1,1 мл 99%-ной муравьиной кислоты прибавляют 1 г (0.0061 моля) 1 - метил-1,2,4,5тетрагидро — 3,2 - бензоксазепина и 0,45 мл

38%-ного формальдегида. После нагревания до 60 — 70 С в течение 6 ч удаляют перегонкой избыток муравьиной кислоты. Остаток подщелачивают карбонатом натрия и затем экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. После промывания водой и сушки органический раствор выпаривают Остаток перегоняют при 60 С (0,1 мм рт, ст.) и получают

0,6 г 1,2-диметил-1,2,4.5 - тетрагидро - 3,2бензоксазепина.

Вычислено, %: С 74,58; Н 8,54; М 7,91.

С Н;-NO.

Найдено, !o . С 74,81; Н 8,57; N 7,70.

Пример 8, 2 - Бутил - 1 - метил - 1,2,4,5тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин.

Смесь из 3,27 г (0,02 моля) 1-метил-1,2,4.5тетрагидро-3,2-бензоксазепина, 5,5 г (0,04 моля) бромистого бутила и 3.18 (0,03 моля) карбоната натрия нагревают при перемешп-вании в течение 3 ч до 90 С и затем в тече499809 н е 4 ч до 120 С. После охлаждения реакционную смесь раст воряют в диэтиловом эфире и неорганический остаток отфильтровывают, фильтрат затем выпаривают в вакууме и осгяток ректифицируют, собирают фракцию, кипящую при 90 С (0,1 мм рт. ст.). Выход

2,3 г 2 - бутил - 1 - метил - 1,2,4,5-тетрагндро - 3,2 - б"íçîêñàçåïèíà.

Вычислено, %: С 76,66; Н 9,65; N 6,39.

С„Н,,NO.

Найдено, %: С 76,63; Н 9,68; N 6,44.

Пример 9. 2-(2 - Карбамилоксиэтил) -1,2, 4,5 - тетрагидро — 3,2 - бензоксазепин.

8 г окиси этилена растворяют при комнатной температуре в 80 мл метанола, К этому раствору прибавляют 8 г 1,2,4,5 - тетрагидро3,2 - бензоксазепина. Раствор выдерживают в течение 8 — 12 ч, затем реакционную смесь нагревают с ооратным холодильником в течение

1 ч и далее выпаривают la вакууме. Остаток перегоняют при 120 С (0,1 мм рт. ст.) и получают 9,3 г 2-(2-оксиэтил) -1,2,4,5 - тетрагидро3.2 - бензоксязепипа. К 2,9 г последнего соедипения в 160 мл хлороформа прибавляют

2,47 г цианата натрия и затем кипятят, пропуская хлористый водород, в течение 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь помещают в делительную воронку и обрабатывают 90 мл 5% ного едкого патра. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания раствора хлороформа остаток выкристаллизовывают из диизопропилового эфира, получают

1,82 г 2- (2 - карбамилоксиэтил) -1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бепзоксазепина. Т. пл. 110—

1 11ОС

Вычислено, %: С 61,00; Н 6,82; N 11,84.

С, Н „М,О;.

Найдено, Я С 6074 Н 693; N 11,66. 40

Пример 10. 2 - Гуанил - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепинсульфат.

1,15 г хлоргидрата 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2бснзоксазепина и 0,25 r цианамида иагревают с обратным холодильником в 20 мл безводно- 4о го толуола при перемешивании в течение 6 ч.

Осадок фильтруют и затем растворяют в

15 мл генлого этаноля. После отфильтровывания нерастворимых загрязнений к раствору прибавляют 0,6 мл концентрированной серной кислоты. Осадок, образующийся вследствие прибавления диэтилового эфпра и охлаждс0»a р я створа, собирают. Выход 1,4 r с льфатя 2 - гуяннл - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина. Т. пл. 197 — 198 С (этанол) .

Вычислено, %: С 41,62; Н 5,23; N 14,52, С оН1зХзО Н280а

Найдено, %: С 40,97; Н 6,00; N 13,83.

Пример 11. 2 - Диэтилкарбамил - 1 - метил - 1.2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин, К раствору 2,45 г 1-метил-1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина и 2,02 г триэтиламина в 25 мл безводного бензола прибавляют но каплям 2,17 г днэтилкарбамилхлорид при комнатной температуре. После нагревания с G5 обратным холодильником в течение 17 ч бензольный раствор промывают 2%-ным НС1, затем 5%-ной МаОН и водой. Полученный выпариванием растворителя остаток перегоняют прн 140 Ñ (0,1 мм рт. ст.) и получают 2,2 г

2 - дпэтилкарбамил - 1 - метил - 1,2,4,5 - тетрагидро — 3,2 - бензоксазепин, Вычислено, %: С 68,65; Н 8,45; N 10,67.

C igHggNgOg.

Найдено, %: С 68,84; Н 8,60; N 10,47.

Пример 12. 1 - Метил - 2 - (3 - метил2 - бутеноил) - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2-.бензоксазепин.

К 1,55 г 3 - метил - 2 - бутеноил хлорида в

15 мл дихлорметана прибавляют по каплям при перемешивании 2,12 г l-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3,2-бензоксазепина в 23 мл дихлорметана н 2,02 r триэтиламина. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем промывают 5%-ной НС1, водным раствором бнкарбоната натрия и водой. Полученный выпариванием растворителя остаток перегоняют при 145 С (0,2 мм рт. ст.) и получают 2,3 г 1 - метил - 2 - (3 - метил - 2 - бутеноил) -1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин.

Вычислено, %: С 73,44; Н 7,81; N 5,71.

С 5Н АСМО .

Найдено, %: С 73,60; Н 7,90; N 5,41.

П р и мер 13. Хлорид 1 - метил - 1,2,4,5— тетрагидро - 3,2 - бензоксазепип - 2 - карбонила.

Раствор 5,05 r 1-метил-!,2,4,5-тетрагидро-3, 2-бензоксазепина и 4,8 мл триэтиламина в

50 мл безводного толуола прибавляют к раствору 3,67 г СОС1 в 200 мл безводного толуоля при 0 — 5 С. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем нагревают до 80 С в течение 2 ч. После охлаждения органический раствор промывают разбавленной гидроокисью аммония и затем водой. После выпаривания растворителя остаток перегоняют при 130 С (0,03 мм рт. ст.).

Выход 5,2 г. Т. пл. 57 — 59 С

Вычислено, %: С 58,56; Н 5,36; N 6,21;

Cl 15,72.

С„Н „С1ХО,.

Найдено, %: С 58,46; Н 6,38; N 6,36; Cl

15,5- 1.

Пример 14. 2 - Дналлилкарбамид — 1-метил-1,2,4,5 - тетрагидро — 3,2 - бензоксазепин.

Раствор 2,6 г 88%-ного хлорида 1-метил-1, 2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин-2-карбопиля в 20 мл дихлорметяна прибавляют при компактной температуре к раствору из 2,23 г дналлиламина в 30 мл дихлорметана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и после охлаждения промывают

5%-ной НС1, водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над

Na SO4 и выпаривают досуха. Остаток перегоняют прн 140 С (0,02 мм рт. ст.). Выход

2.,3 r.

Вычислено, %: С 71,34; Н 7,69; N 9,78.

CiqHqqN Oq.

Найдено, %: С 71,02; Н 7,85; N 10,00, 499809

Ri

Содержание, С Н

Т. кип., С/мм рт. ст, или т. пл., С (растворители) Формула

Пример

I о o

К и

О Ф

О3

v о

Л Ф

1 о о

K ж д Ю

33 1

Ю

Ог ж

3 О ж

73,58 73,14 8,03

76,81 76,92 8,43

70,22 70,25 7,38

С, H„NO

C13V„ON

С13 Н13М Оз

8,31

8,48

7,41

8,58

6,89

6,81

8,22

6,69

6,70

50/0,1

80/0,1

86 — 87 (гексан) 16

17

18 Н3

СН,— СН=-СН, СО СН3

Н

СНз

СНз

0СН, ОСН.

67,21 67,54 6,59

СззНззХОз

6,53

153 — 55 (этанол) 3,86

3,92

СН3

СО

66,80 66 93 4,90

С13Н13С1ХО

132 — 33 (этанол — Н30) 4,78

4,67

4,87

67,70 67,66 5,32

С17H13С11 1ОЗ

5,40

200/0,4

4,41

4,65

СН, 21

66,64 66,42 7,74

С13Н1зг 1303

89 — 90 (гексан) 7,79

11,88

11,96

СНз

СΠ— Ы(СН,) г

C0 — N I, 70,04 70,12 8,08

С13НззХ303

8,14

160/0,02

10,10

10,21

СНз

СΠ— И 0

65, 22

65,29 73 6

С13Нзо>303

7, 3о

170/0,02

10,20

10,14

СН, 24,СН2 СН>-03;

СО-К

СН СН2-ОН

61,20 61,32 7,54

С13НззХ304

7,56

180/0,01

9,52

9,60

СН, Пример 15. 1 — Метил — 2 - метилкарбамил - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бепзоксазепин.

Раствор 1,37 г метилизоцианата в 10 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям к раствору 1,96 г 1-метил-1,2,4,5-тетрагидро - 3, 2-бензоксазепина в 30 мл диэтилового эфира при перемешивании и при 0 — 5 С. Раствор выдерживают 10 — 12 ч, выпаривая досуха, и

СО/ 3 С1

СО С1

Пример 26. 1 - Метил - 2 - дифенилкарбамил - 7 (8)-питро - 1,2,4,5 - тетрагидро -3,2бензоксазепин.

Соединение получают по методу, описанному в примере 11. Как исходные соединения применяют 1-метил-7 (8) -нитро - 1„2,4,5-тетрамаслянистый остаток перегоняют при 160 С (0,02 мм рт. ст.), Выход 2,41 r.

Вычислено, %: С 65,40; Н 7,32; N 12,72.

С12Н13М202.

Найдено, %: С 65,52; Н 7,38; N 12,74.

Пример ы 16 — 25. Соединения, приведенные в таблице, получают по методам, описанным в предыдущих примерах. гидро- 3,2 - бензоксазепин и дпфенилкарбамилхлорид. Выход 83%. Т. пл. 157 — 158 С (из этанола).

Вычислено, %: С 68,48; Н 5,25; М 10,41.

С23 Н21Х 304.

15 Найдено, %: С 67,90; Н 5,48; N 10,26, 499809

15

R1

Составитель Ф. Михайлицын

Техред М. Семенов

Редактор Т. Девятко

Корректор Л. Брахнина

Заказ 1462/2 Изд. № 1136 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 27. 2 - Карбамил - 1 - метил-7 (8) -нитро — 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин.

Соединение получают по методу, описанному в примере 5 для получения 5-карбамил-1, 2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина. Выход 60%. Т. пл. 200 †2 С (из этанола).

Вычислено, %: С 52,60; Н 5,22; N 16,73.

С ы Н1з1 1з04.

Найдено, %: С 52,35; Н 5,28; N 16,74.

Пр и мер 28. 2 - Карбамил - 7 (8) - хлор1-метил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.

По методу, описанному в примере 5, получают вышеуказанное соединение. Выход 50%.

Т. пл. 160 — 162 С из этанола.

Пример 29. 7(8) — Хлор — 1 - метил-2-дифенилкарбамил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.

Соединение получают по методу, описанному в примере 26. Как исходные соединения применяют 7(8)-хлор - 1 - метил - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 — бензоксазепин и дифенилкарбамилхлорид. Т. пл. 164 †1 С (из метанола).

Выход 64%.

Формула изобретения

Способ получения производных бензоксазепина общей формулы где R — водород или низший алкил; R,— водород, низший алкил, алкенил, оксинизший алкил, карбамилоксинизший алкил, замещенный карбамилоксинизший алкил, ацил, амидино, незамещенный или моно- или двузамещенный карбамил; Rq может быть в положении 7 или 8 кольца бензоксазепина и представляет собой водород, нитро, амино, ациламино и галоген, отличающийся тем, что производное N,О-двузамещенного гидроксиламина общей формулы где К и R. имеют вышеуказанные значения;

R3 — алкил или аралкил; Х вЂ” галоид, нагревают в присутствии сильного основания в ор25 ганическом растворителе, гидролизуют полученное производное 2-карбалкокси- или карбоаралкоксибензоксазепина водным раствором щелочной гидроокиси, и вводят заместитель Кь определенный выше, известным спо30 собом.