Способ получения производных индолилуксусной кислоты или их солей

 

C в

F ;(,, ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 5035I7

Соав Соеетекл»

Соцлелиетнческик

Уеелублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.07.71 (21) 1686641/23-4 (23) Приоритет 31.07.70 (32) (31) CI-1017 (33) BHP

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6 (51) М. Кл.з C 07D 209/18

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДК 547.751.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.07.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Геца Тот, Габор Шабо, Гиорги Айбель и Ева Сомфаи (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Шогишер еш Вегешета Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R-„д

I (1)„. ("..1 ) |,CH) С0Т .

СО !

10 т> "е

1 т

СО

R1

Изобретение относится к области получения новых производных индолилуксусной кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе описаны индолил-3-алканкарбоповые кислоты общей формулы где R> — ароматический радикал, который может быть замешен низшим алкилом, алкокси- или алкилзиогруппой или галоидом, или пяти- или шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, который мозкет быть замещен галоидом или алкилом; R>, R3 — водород или низший алкил; R4 — водород, карбокси- или алкоксикарбонильная группа; R; — алкокснгруппа, содержащая до 4 атомов углерода, бензилокси-, амино- или оксигруппа; Re— низший алкил, алкокси-, алкилтио-, нли нитрогруппа, или галоид в положении 4, 5 илн 6; тиp Оили1;n=0,1 — 3.

Однако отсутствуют сведения о получения производных индолилуксусной кислоты обгцей формулы 11 где Б, обозначает замещенную атомом галоге,а или нитрогруппой пятичленную гете20 роциклическую группировку, содержащую кислород или один атом азота и один атом серы; R;, R2 — — атом водорода или алкпльный радикал; Re означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксильный остаток, об25 ладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заклю503517

10

СО !

R чается в том, что изопропилиденовое производное общей формулы II где R u Rq имеют вышеуказанные значения;

Rs — два атома водорода или алкилиденовый остаток, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

R < — СΠ— С Н2 — С Н2 — С 0 01 2 где Ri и R имеют вышеуказанные значеHHSl.

Отщепление изопропилиденовой группы осуществляют при комнатной температуре водным раствором соляной кислоты в полярном растворителе.

Пример 1, 80 г ацетон- (n-метоксифенил)гидразона, влажность которого соответствует влажности продукта, полученного при фильтровании через нутч-фильтр, растворяют в

700 мл смеси бензола и толуола, взятых в соотношении 1: 1. Приготовленный раствор сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и фильтрат промывают 70 мл бензола.

После охлаждения раствора до 0 С к нему прибавляют 40 мл пиридина, после чего при

0 — 5 С к реакционной смеси добавляют по каплям 87,5 мл (0.5 моля) хлорангидрида

5-нитро - 2 - фурапкарбоновой кислоты. После перемешивания в течение 30 мин огфильтровывают выделившуюся в осадок солянокислую соль пиридина. Фазу, содержащую растворитель и продукт реакции, промывают водой и затем встряхивают с 160 мл 6 и. раствора соляной кислоты. Выделившееся в осадок вещество отфильтровывают с помощью вакуумного фильтра, осадок на фильтре промывают бензолом, затем растворяют

его в воде и производят нейтрализацию полученного раствора углекислым натрием. После фильтрования выделившегося в осадок К -(5нитро - 2 - фуроил) - N - (n - метоксифепил)гидразина через фильтр в вакууме промывают его водой.

Выход 67,5 r; т. пл. 163 — 164 С, Смесь, состоящую из 45,1 г (0,162 моля)

N -(5 - нитро - 2 - фуролил)-N -(n-метоксифенил) -гидразина, 160 мл уксусной кислоты, 27,8 мл левулиновой кислоты и 2,8 мл концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 1,5 ч при 80 — 85 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 158 мл зоды и образовавшуюся 1-(5 — нитро - 2 - фуроил) - 2 - метил - 5-метоксииндол - 3-илуксусную кислоту перекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход 35,8 г; т. пл. 183 — 184 С, 62% в расчете на N - (5-нитро-2-фуроил) -N - (n-метоксифенил) -гидразин.

4

Вычислено, %: С 56,98; Н 3,94; N 7,28, Найдено, %; С 57,06; Н 4,05; N 8,04.

Пример 2, Раствор, содержащий 30 г ацетон - (n - метоксифенил) -гидразона, влажность которого соответствует влажности продукта, полученного при фильтровании через путч-фильтр, в 300 мл бензола, сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и фильтрат промывают 30 мл бензола. После охлаждения раствора до 5 С прибавляют к нему. 8 мл а-пиколина, а затем при 0 — 5 С производят прибавление раствора 24,8 г (0,08 моля) хлорангидрида 2 - бромтиазол-4карбоновой кислоты в 200 мл толуола. Реа«ционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают, промывают водой и встряхивают с 120 мл разбавленной соляной кислоты 1: 1. После отделения водной фазы органическую фазу упаривают в вакууме почти досуха. Выделившуюся после охлаждения в осадок солянокислую соль N -(2-бромтиазол-4 - ил - карбоил)-N -(n - метоксифенил)гидразина отфильтровывают через фильтр в вакууме, продукт на фильтре, промывают небольшим количеством бензола, сушат на воздухе, после чего растворяют в воде и производят нейтрализацию углекислым натрием.

Выход 12,6 г; т. пл. 125 — 126 С.

12,6 г N -(2 - бромтизаол - 4 — ил-карбопид)N - (и-метоксифенил) -гидразина, полученного в соответствии с вышеописанной методикой, растворяют в 50 мл уксусной кислоты и к приготовлепому раствору прибавляют 14 мл левулиновой кислоты и 2,4 мл концентрированной серной кислоты, затем смесь нагревают в течение 2 ч при 80 — 85 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, выделившуюся в осадок 1-(2-бромтиазол-4-ил-карбонил) - 2 - метил - 5 - метоксииндол-3-ил-уксусную кислоту отфильтровывают под вакуумом, и отфильтрованный продукт перекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход 8,18 г (13,7%); т. пл. 169 — 171 С.

Вычислено, %: С 46,98; Н 320; S 6,8; Вг

19,52; N 7,83.

Найдено, %: С 47,33; II 4,08; S 6,4; Br

19,76; N 8,21.

Пример 3. Раствор, содержащий 21,5 г ацетон-(п - метоксифенил) - гидразона, влажность которого соответствовала влажности продукта, полученного при фильтровании через нутч-фильтр, в 150 мл бензола, сушат над сернокислым натрием. К высушенному раствору прибавляют 4 мл а-пиколипа и при

5 С производят смешение с раствором, содержащим 12 r (0,045 моля) хлорангидрида

2-хлортиазол - 4-карбоновой кислоты в 80 мл бензола. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь отфильтровывают, промывают водой и встряхивают затем с 50 мл соляной кислоты, разбавленной водой в соотношении 1: 1. Выделившееся в осадок вещество отфитровывают через фильтр, работающий под вакуумом, продукт на фильтре растворя

503517

СН2СООК

Х В1

СО !

3

Rs

1 !

СО ! н

Формула изобретения

Составитель И. Бочарова

Техред М. Семенов

Корректор Л. Брахнина

Редактор Т. Девятко

Заказ 2025/12 Изд. № 1136 Тираж 581 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ССС1з по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ют в воде и нейтрализуют углекислым натрием. Образовавшийся N - (2-хлортиазол-4-илкарбонил)-,N — (n - метоксифенил) - гидразин (5,8 г, т. пл. 126 С) смешивают с 16 мл уксусной кислоты, 6 мл левулиновой кислоты и

0,7 мл концентрированной серной кислоты и приготовленную смесь нагревают в течение

2 ч при 80 — 85 С. Непосредственно после этого реакционную смесь разоавляют водой и выделившееся в осадок вещество перекристаллнзовывают из этилового спирта.

Выход 5,22 г (19,4%) 1-(2-хлортиазол-4-илкарбопил)-2-мез ил - 5 - метоксиипдол - 3-илуксуспой кислоты; т. пл. 153 †1 С.

Вычислено, %: С 52,68; Н 3,59; S 6,68; Cl

9,72; iN 8.79.

Найдено, %: С 52,14; Н 3,89; S 6,53; Cl 9,63;

N 8,74.

Пример 4. В раствор 27,7 r (0,1 моля)

N - (5 - нитро - 2 - фуроил) -N - (n - метоксифенил) -гидразина в 150 мл уксусной кислоты прибавляют 20 мл левулиновой кислоты. После выдержки в течение 0,5 ч к раствору левулиновокислого N -(5-нитро - 2 — фуроил)-К (л-метоксифепил) -гидразина прибавляют по каплям 5,5 мл концентрированной серной кислоты, смесь перемешивают в течение 1 ч при

80 — 85 С, после чего производят охлаждение и приливают 100 мл воды. Выделившуюся в осадок 1-(5-нитро -2 - фуроил) - 2 - метил - 6метоксииндол-3-ил-уксусную кислоту отфильтровывают через вакуумный фильтр и продукт на фильтре промывают 100 мл 60%-ной уксусной кислоты и непосредственно после этого 100 мл воды. Неочищенную 1-(5-нитро2-фуроил) -2 - метил - 5 - метоксииндол - 3-илуксусную кислоту перекристаллизовывают из

220 мл 88%-ного трет-бутилового спирта.

Выход 21,6 г (60,6%); т. пл. 178 — 180 С.

Способ получения производных индолилуксусной кислоты общей формулы 1

10 где R обозначает замещенную атомом галогена или нитрогруппой пятичленную гетероциклическую группировку, содержащую кислород, или один атом азота и один атом серы;

15 Rr, R — атом водорода или алкильный радикал; Кз означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксильный остаток, или их солей, отличающийся тем, что изопропили20 деновое производное оощей формулы II где R и Кз имеют вышеуказанные значения;

Кз обозначает два атома водорода или алкилиденовый остаток, подвергают взаимодействию с соединением формулы I I I

R r — СΠ— Сг4--СН2 — СООБЩА где Rr и R2 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его

40 в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы II, где R означает 5-нитрофурил-, 2-хлортиазо45 лил- или 2-бромтиазолилгруппу.