Способ получения -(гетероарилметил)- -дезокси-нормофинов или -норкодеинов

 

б к

ОП ИСАН И Е

ИЗОЫ ИтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<:ц 503523

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М, Кл. С 07D 489/00 (22) Заявлено 30.09.74 (21) 1962620/2063985/

/23-4 (23) Приоритет 12.09.73 (32) 14.09.72 (31) P 2245141.8 (33) ФРГ

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547 94 07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 12.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Лангбейн и Клаус Штокхауз (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х, Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)Л -ДЕЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ -НОРКОДЕИНОВ

20

-N — сН, Х

Изобретение относится к способу получения новых N-производных ряда норморфинов или норкодеинов, а именно N- (гетероарилметил)Л -дезоксинорморфинов или -норкодеинов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения алкилированных аминов путем алкилирования аминов с помощью соединений, содержащих активный водород, и формальдегида (Реакция Манниха) .

Применив известную реакцию к соответствующим норморфинам или норкодеинам и гетероциклическому соединению, получают новые производные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Описывают способ получения N- (гетероаричметил) -Л -дезоксинорморфинов или -норкодеинов или соответствующих дигидросоединений общей формулы I где R — водород, метил или ацетил;

R — метил; .

Х вЂ” кислород, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

15 где R имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию по Манниху с соединением общей формулы III где R — метил и

Х вЂ” кислород, в присутствии формальдегида. Реакцию ведут преимущественно в кислом, особенно в слабокислом и предпочтительно в уксуснокислом растворе, в подходящих растворителях или смесях растворителей, например в воде, спиртах, тетрагидрофуране, диоксане и других, 503523

10 Пример 1. N-(5-метилфурфурил)-дезоксиноркодеин.

Раствор 2,3 r (7,5 ммоль) гидрохлорида дезоксиноркодеина в 100 мл 507о-ного раствора уксусной кислоты смешивают с 0,83 г 30%-но1о го раствора формалина и 0,68 r (8,3 ммоль)

5-метилфурана и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре.

Затем делают смесь с помощью аммиака

20 щелочной и экстрагируют трехкратным встряхиванием с хлороформом, каждый раз в количестве 70 мл. После сушки над сульфатом натрия органическую фазу выпаривают в вакууме. Остаток — сырой продукт реакции, очищают путем хроматографии.

Выход: 1,б г; т. пл. 140 — 141 С.

Описанным выше способом получают и следующие соединения с приведенными в таблице значениями R-радикалов и N-заместителей.

Температура плавления, ОС

Соль, основание

N — заместитель

Соединение

207 — 209 (с разложением) HCl

НС

HCI

213 — 214 (с разложением) 147 †1 основание

П р и м е ч а н и е: I — дигидродезоксипроизводные; II, Ш вЂ” дезоксипроизводные.

Формула изобретения — CI-I

1. Способ получения N- (гетероарилметил)Л -дезоксинорморфинов пли -норкодеином, или

Л соответствующих дигидросоединений общей формулы 1

Можно использовать как свободные основания формулы II, так и их соли, например хлоргидраты. Формальдегпд можно применять в виде параформальдегида или предпочтительно в виде водного раствора (формалина) в рассчитанном количестве нли в избытке. Фураны используют в рассчитанном количестве или в небольшом избытке. Температура реакции может находиться в пределах от 0 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 20 до 40 С. По окончании процесса продукты реакции выделяют известными методами, очищают, кристаллизуют и при желании переводят в соответствующие соли.

Исходные соединения формулы II в основном известны. Неизвестные до сих пор норсоединения можно получать обычными методами. Так можно, например, тозилировать кодеин и потом с помощью гидрида литийалюминия перевести его в Л -дезоксикодеин. Последующим диметилированнем, например, путем разложения бромциана, получают Л -дезоксиноркодеин, который может быть превращен в соответствующий дигидродезоксиноркодеин путем гидрирования двойной связи. В результате расщепления простого эфира Л -дезоксиноркодеина или дигидродезоксиноркодеина получают соответствующие производные норморфина.

Соединения общей формулы 1 представляют собой основания и могут обычным способом переводиться в физиологически переносимые соли. Пригодными для солеобразования кислотами являются минеральные кислоты, например соляная или фосфорная кислота, или органические кислоты, например уксусная, аскорбиновая, салициловая кислота и другие.

503523

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред М. Семенов Корр е кто р М. Л ейзерман

Заказ 771, 15 Изд. ¹ 1118 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — водород, метил или ацил;

R — метил;

X — кислород, или их солей, отличающийся тем, что соединение фор- 5 мулы П где R имеет указанное выше значение, подверга1от взаимодействию с гетероциклом формулы I I I где Х и R имеют указанные выше значения, и формальдегидом, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и чаю щи и ся тем, что процесс ведут в присутствии растворителя или смеси растворителей,