Способ получения -(гетероарилметил) -дезокси-норморфинов или -норкодеинов

 

ОП ИСАИИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Соктз Советски»

Социалистически» республик (! !) S(}3524

К П А } Е V< > У (б!) Даттолиительный к патенту (22) Заявлено 30.09.74 (21) 1962620/2063380/23-4 (5!) М. Кл С07 0489/00 (23} Приоритет 12.09.73 (32} 14.09.72.

Гвсудврстввнньй квинтет

Свввтв й!нннстрав СССР вв делам ктабрвтвннй и вткрьпнй (3 ) Р 2245141.8, (33) ФРГ (43} Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6 (45) Дата опубликования описания !2.12.77 (Я} УДК 547.94.07 (088.8) Иностранцы

Герхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Дннгбейн и Клаус Ытокхаус (ФРГ) (72} Автори изобретении

Иностранны фнрма

"K. Х. Берннгер Зон" (ФРГ) (73} Заявитель (54) СПОСОЬ Г!ОЛУЧИИЩ И - (ГКтКРОАРИЛМКтИЛ)- Ь - ДЕЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ - НОРКОДЕИНОВ

Изобретение относится к способу получении новых производных ряда норморфинов илн иоркоденпон, обладающих ценными тврапевтическньит свойствами.

ПфЬдлагаемый способ основан на реакции «осстаиовлення амндов нли шоамидов с помощыв комплексных гибридов алюминия. Применив известную реакцию к соответствующим !аминам нлн: тиоамндам тв - (гвтероарнлметнл) . дч - дезоксинорморфинов ипи-норкоденнов нли их дигидрЬ. производттьтх получаатт новые . ссвтнптении зтого рида, обтладаввцив высокой физиологической активиостьиь Оттисывают способ получения И

-(re»opoapmwemi} -, вь1 -,демксинорморфинов итиг ипрВОдвввтсю или их дигнвтросоединвиий общей формуле в М .вФ 6 гтйв R - новгород, метил или ацвтил;

В - втщородВВ в»атил;

Х - кислород или евра о

2 нли нх солей, заключающийся в тсм, что соединение общей формулы акт!!О О где R, и и Х имеют указатшьте выше значения и

Е означает кислород илн серу, подвергают вос. становлению с последующим выделением цалввого продукта изввсгньтьти приемамв. Восстантвленив карбонамидов можно проводить различньтмн мето дами. Особенно црнгодно восстановление соотввт. ствующими комплексными гидридами, особенно гидрндом литийалюминия. Гттдрид применяют и вычисленном количестве или в избытке, предпочти. тельно в двухкратном. Реакцию целесообразно про водить в инертномрастворителе, предлочтитвльно в дизтиловом зфире, дннзопропиловом эфире и осо бенно в тетрагтццюфураие. Температура реакции монет изменитъся в широких пределах, но предпоч тительным явллвтси интервал фт О С до темпера. туры кипения растворителя. Продукты реакции

503524 ксипрои зводные

-НаС

190-193

180-182

190(разп) HCI

190(pal@ осн

185-187

166-167

HCI основание

165-161,5 основание

-К ныделяют извес ными способами, очищают, крис.аллиэуют и,.при желании, переводят в соответствующие соли. При восстановлении 0 - ацилпроизводиых (формула 1, R - ацил) комплексными гидридами металлов наряду с восстановлением карбоиильиой группы одновременно отщепляется и О-ацил, причем получают соединения формулы I, где Rатом водорода.

Методы восстановления тиоамидов известны.

Восстановление можно осуществлять с комплекс. ными гидридами, водородом в момент его выделения (например,2а/ уксусная кислота или амаль. гама алюминия/вода), скелетным никеле. вым катализатором нли электрохимическим путем. Соединения общей форму— лы 1 представляют собой основания и могут обычным способом переводиться в физиологичес. ки переносимые соли. Пригодными для солеобразова. ния кислотами являются минеральйые кислоты, например соляная, или органические кислоты, на. пример уксусная и др.

Пример 1. Гилрохлорид и - (фурилметил °

-(3) ) - нордезоморфина.

К суспензин из 7,2r (0,03 моль) нордезомор. фина (дигидродезоксинорморфин) в 210 мл мета ода, интенсивно размешивая, добавляют раствор из 7,5 r карбоната калия в 12мл воды. К этому раствору в течение 15 мин прибавляют 4,31 r (0,03 моль) хлорид» фурам - (3) ° карбоиовой кирлоты. Реакцноннув смесь перемешивают еще в течепие 4 ч, затем удаляют метанол в вакууме и остаток встряхивают с хлороформом и водой. Органическую фазу отделяятг, экстрагнруют путем встряхивания с 2 н. раствором соляной кислоты и после

А. Дегидродезо этого промываю 2 раза водой. Iloc)ie сушки над сульфатом натрия раствор хлороформа выпаривают в вакууме.

Остаток, ко орый состоит иэ N . (фуроил .

° (3) j - норде эоморфина н содержит небольшое количество N,O- ди - (фуроил - (3) I - нордезоморфина, можно восстановить без дальнейшей очистки.

Для этой цени остаток растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и полученный раствор при перемешивании и охлаждении прикалывают при

5-10 С в суспенэию 2,3 r (0,06 моль) гидрида литийалюминия в 75 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь, размешивая, кипятят

1 ч с обратным холодильником. Охлаждают в ледяой ванне, прн сильном перемешивании осторожнс прибавляют 4,5 мл воды н ВоТоМ примешивают

250мл насыщенного раствора диаммонийтартрата.

После перемешивания в течение 1 ч слой тетрагидрофурана (верхняя фаза) отделяют и выпари в вают в вакууме. Водный слой экстрагируют три раза путем встряхивания с хлороформом (по

50 мл}. Объединенными, хлороформными экстрак. тами растворяют остаток раствора тетрагидро. фураиа и хпороформный pacrsop промывают во. э5 дой, а после сушки с помощью сульфата натрия выпаривают в вакууме. Выход: 6,8 r (67,3%от теоретического); т.пл. 165-169 С. После перекристаллиэации из уксусного эфира чистый Й - (фурнлметнп - (3) )-Ьордеэомоофин имеет т.пл. 169-171 С. Получаемый обычным способом гидрохлорид вьткристаллнэовывается из воды в виде моногидратв (т.пл.

190-193 С) .

Описанным выше способом полу Вют и следую. о щие соединения, приведенные в таблице.

5035>4!

1 н1и >ожените и6ни н

ИС00Н

-н,с

Нс

225-228

-сн

-н,с

220-223 в,с

NiC

-СН

207-209

НО

-н,с

Б. Деэоксипроизводиже

» «HJC

245- 247

HCI

Н,е

147-149 основание

240-242

НС) Н

196-198 основание

НС! хСт Н еОА 190

"<Н

-нс

-age

HCI

22 1-223

- H3C

СН

HCI

232-234

HCI

213-214

-сн

-нф

Нав

С3 основание

-CRT

140. 141

Пример 2. Гидрохлорид М - фурфурнл. дигидродезоксиноркоденна. а) и ° (2 - Фуроил) - дягидродезои.сннор кодеин..

6,16 r (0,02 моль) гидрохлорида дигндродезоксиноркодеина растворяют в 150 мл метанола, добавляют раствор нз 5,2,г карбоната калия в 8 мл воды и при размепивании при 20 С в течение 10мин прикалывают 2,6 г (0,022 моль) хлорнда фуран - 2-карболовой кнслоты. Размешивают дополнительно в течению 30 мин bpb коьшатной теьитературе а йотом раствор концентрируют в вакууме. Остаток

Встряхивают,со 130 мл хлороформа и 100 мл. воды.

Органическую фазу отделяют, зкстратмруют путем последовательного встряхивания в 50 мл 2 н. pacrso ра соляной кислоты и 2 раза в воде, кажный раз в количестве 70мл, ц после сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. При этом полу. чают продукт реакции (8,2г), который перерабатывают дальше иа аищуяяпей ступени реакпии. б) и - (2 - Тиофуроил) - дягилродезокси

«оде ни.

503524

Формула изобретения

Сост»аята в. Ihnyxeaa

Эдакая Л Навоаавевв ., %expel Н. Авщм&чук к©РРеятеВ А, Ц>ючеяко

Таран 576 Паюасиое яе »евам юебретеак» а еткрьпвв

113035, 1foaaa, В-35. Уатвкезя в»6..я. 4/5

Seed И 34/546

ЦИНИПИ

wean NW "Першат", г. Умъреа, ум. IIpoasneae, 4

Полученный на предыдущей ступени реакции продукт растворяют в 100 мл абсолютного пиридииа н этот раствор кипятят 3 ч с обратнмм холодиль ником после добавления к нему 5 г пятнсернистого фосфора. Растворитель выпаривают в Вакууме Н остаток поглощают в 200 мл хлороформа и 100 ьа

НТО. Водную фазу извлекают еще 2 раза хлороформом, квкдый раз в количестве 50 мл. Соединенные хлороформные растворы экстр&гирувт и присутствии льда встряхиванием е 100 мл 2 н. раствор» соляной кислоты и затем промывают несколько pas водой. После сушки иад сульфатами натрия концентрируют в вакууме в рот&пионном вьшарном аппара. те, Выход 8,95 г. в) Гндрохлорид и - фурфурнлдигидродвзоксн иорк одеяла.

Раствор 2,5 r полученного согласно приьпь ру26) продукта реакции в 40мл абсолютюгв тетрагндрофурана прн перемешяванин добавляюв но каплям в охлажденную льдом суспенэию О,S р

1.1АМ» в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затею реакционнув смесь кипятят 1ч с обратным хало днльннком. Затем снова Охлаждают льдом, прн перемешивании прикапывают 4 мл воды н наконец добавляют 140 мл насьпценного раствора тартрата днаммоння.. После хорошего встряхивания в дала. тельной воронке отделяют верхнею фазу тетрагндрофурана я выпаривают s вакууме. Воднув фазу экстрагируют трехкратным встряхиванием с хлороформом„каждый раз в количестве 80мл.

Обьеднпенйыье хлорофорьпп»ми экстрактами р&стsopalcT остаток от выпаривания раствора тетрагндрофурана После сушки иад сульфатом в;атрия вмпаривавт в вакууме. Остаток (1,б г) очищают хроматографией и» Окиси алюминия. Для этой цвли подают макснмальне концентрироваинмй,аствор

": Ф хлороформе на колонну, содержап1ую 40 г Окищ алюминия (активность ш, нейтрально) н колонну элвнруют хлороформом. Носи& анализа с помощьв тонкослойной хроматографии соединяют

8 фракции с чистым веществом н концентрируют в вакууме. Полученное основание переводят обычным образом в гидрохлорнд, Выход 1,35 r; т.вь233235 С (нз метанола/простого эфира) .

1. Способ получения Й (гетероарилметнл) - gl„ .1Е - дезоксинорморфинов или - норкодеииов или coo T. ветствувяцих дигидросоедннений общей вормулы J

ЙО 0 где Й - водород, метни или. атвтял;

111 - водород илн метил

ЗВ Х - кислород няи cep& нля их солей, о т л н ч а в шийся тем, что соеднненйе общей формулы II

Во ЗВ й, Фн X имеют укаэанные вмшв значения и

3 - кислород нли сера, подвергают восстановлению с посждувщим выде. пением целевого продукта в инде свободного основа5й . няя или в виде соли нэвестнымн нриеьами.

2. Способ ио Н.1, О т л и ч а в щ и й.с я тем, что процесс ee Ops поькяцн комплексного гнщмща метание, и присутствии Органичестсего растворите3_#_ 19lll смеси растворнтелей, предпочтительно в и 9