Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6н- тиазоло (5,4- ) азепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик;

Социалистических

Ресвублик,и> 5О3526 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. - С 07D 513/02 (22) Заявлено 20.03.73 (21) 1691527/1896326/

/23-4 (23) Приоритет 05.08.71 (32) 14.08.70 (31) P 2040510.1 (33) ФРГ

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 12,05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхарт Грисс, Манфред Клеманн, Вольфганг Грель и Гельмут Бальхаузе (Ф Г) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИН0-4,5,7,8ТЕТРАГИДРО 6Н-ТИАЗОЛО (54 — d) АЗЕПИНА

А

R Ъ

К,- 1 ЪН К, Изобретение относится к способу получения ранее неописанных производных 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина.

Указанные производные обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Описан способ получения аминов кислотным гидролизом их N-ацильных производных.

Описывают основанный на известной реакции способ получения производных 2-амино-4, 5,7,8-тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азепина общей формулы 1 где Rt — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкил, аллил, циклоалкил, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещенный или замещенный в кольце одним или двумя атомами галогена, одной — тремя метокси-, трифторметильной- или алкильной с 1 — 3 атомами углерода группами бензил;

Йз — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил, циклоалкил, фенил, фенилэтил, бензил, или их солей, заключающийся в том, что производные 2-ациламидо-4,5,7,8 - тетрагидро6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина общей форму. лы 11

10 где Ri u Rq имеют указанные выше значения, Ас — ацильный радикал, подвергают гндролизу.

Гидролиз производных 2-ациламидо-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина в целевые соединения проводят в соляной кислоте при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя.

20 Целвой продукт выделяют в виде оснований или их солей.

Производные 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Нтиазоло (5,4 — d) азепина обычными способами могут быть переведены в соли таких кис25 лот, как соляная, бромпстоводородная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адиппновая, эмбоновая, фумаровая, маленновая.

Пример 1. Дигидрохлорид 2-амино-6-бензил-4,5,7,8-тетрагпдро-бН-тиазоло (5,4 — d) азе.

30 пина.

503526

3,4 r (10 ммоль) гидрохлорида 2-ацетамидо6-бензил - 4,5,7,8 - тетрагидротиазоло (5,4 — а) азепина (т. пл. 252 — 254 С), полученного из гидробромида 1-бензил-5-бромгексагидро-4Назепинона- (4),.и N-ацетилтиомочевины в 50 мл

10%-ной соляной кислоты кипятят в течение

4 — 8 ч, продукт выкристаллизовывается в виде дигидрохлорида. Выход 3,0 г (90% от теоретического), т. пл. 233 С (с разложением).

Аналогично получены приведенные ниже соединения.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-фторбензил) -4, 5,7,8-тетрагидро-6Н - триазоло (5,4 — d) азепин из гидрохлорида 2-бензамидо-6- (4-фторбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 236 С с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино - 6- (4-хлорбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-пропилампдо-6- (4хлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро - GH-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 243 С).

Дигидрохлорид 2-амино - 6(3-хлорбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(3-хлорбензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - GH - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 244 С).

Дигидрохлорид 2 - амино-6-(3,4-дихлорбензил)-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2- ацетамидо-6-(3,4дихлорбензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — с1) азепина (т. пл. 246 С (с разложением) .

Дигидрохлорид 2-амино - 6-(2,6-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — а) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(2,6дихлорбензил) 1 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 230 С (с разложением) .

Дигидрохлорид 2 - амино-6- (2,4-дихлорбензил) — 4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(2,4дихлороензил) 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 230 С (c разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино-6-(4-бромбензил)4,5,7,8 - тетрагидро 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6- (4-бромбензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 251 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амина-6- (2-бромбензил)4,5,7,8 - тетрагидро 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-бутаноиламино-6- (2бромбензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 233 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино-6- (3-бромбензил)—

4,5,7,8 тетрагидро — 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(3-бромбензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро — GH тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 255 С).

Дпгидрохлорид 2-амино-6-(4-метилбензил)4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гпдрохлорпда 2 - ацетамидо-6-(4-метил25

G5 бензил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 †-d) азепина (т. пл. 239 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2-метилбензил)4,5,7,8 тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо - 6-(2-метилбензил) — 4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 241 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амнпо-G- (3-метилбензил)4,5,7,8 - тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепнна из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(3-метилбензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 233 С (c разложением) .

Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-трифторметилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6- (4трифторметилбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-GHтиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 237 — 238 С).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3-трифторметилбепзил) -4,5,7,8-тетр агидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6- (3-трифторметилбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 246 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино-6- (4-метоксибензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н -тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(4-метоксибензил) 4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 230 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3,4 - диметоксибензил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо - 6- (3,4-диметоксибензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 238 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3,5 - диметоксибензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(3,5диметоксибензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 215 C (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино-6- (2,3 - диметоксибензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(2,3диметоксибензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 226 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3,4,5-триметоксибеизил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-(3,4,5триметоксибензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 230 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6-фенил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-фенил-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл.

202 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино — 6- (2-фенилэтил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2 - ацетамидо-6-(2-фепилэтил) — 4,5,7,8 — тетрагидро - 6Н - тиазоло

503526

5 (5,4 — d) азепина (т. пл. 226 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино - б- (1-фенилэтил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2 - ацетамидо — б-(1-фенилэтил) - 4,5,7,8 - тетрагидро-6H - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 204 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино — 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2 ацетамидо-4,5,7,8 тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 254 С (с разложением) .

Дигидрохлорид 2- амино-б-метил-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2- ацетамидо-б-метил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл.

257 С (с разложением) .

Дигидрохлорид 2-амино - б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо - б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл.

228 С (с разложением).

2 — Лмино-á-пропил-4,5,7,8 - тетрагидро-бНтпазоло (5,4 — d) азепин из 2-ацетамидо-6-пропил-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 145 С).

Дигидрохлорид 2-амино -б-изопропил-4,5,7,8тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо — б-изопропил-4,5,7, 8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 225 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2 - амино-б-и-бутил-4,5,7,8тетрагидро-6Н тиазоло (5,4 — d) азепина из тидрохлорида 2-ацетамидо - б-и-бутил-4,5,7,8тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 254 — 256 С (с разло>кением).

Дигидрохлорид 2-амино - б-изобутил-4,5,7,8тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2 - ацетамидо-б-изобутил-4,5,7,8тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 238 С (с разложением).

Дигидрохлорид DL-2-амино-6 - бутил- (2) -4, 5,7,8 тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5 4 — d) азепина из DL-2-ацетамидо - б-бутил-(2)-4,5,7,8тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 236 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6-трет-бутил - 4,5,7, 8-тетрагидро — 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2 — ацетамидо-6-трет-бутил4,5,7,8 - тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 224 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-б-аллил-4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6 - аллил - 4,5,7,8тетрагидро — 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 245 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6-гексагидробензил4,5,7,8 - тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 †) азепина из гидрохлорида 2-ацетамидо-6-гексагидробензил - 4,5,7,8 - тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 240 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-метпламино-б-этил-4,5,7,8тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из

10

>5

05 гидрохлорида 2 - (N-ацетил-N-метиламино)-6этил-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 206 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-этиламино - б-этил-4,5,7,8тетрагидро — 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2- (N-ацетил-N этиламино) -бэтил - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 231 С (с разложением) .

Дигидрохлорид 2-пропиламино — б-этил-4,5, 7,8 - тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2- (N-ацетил-N-пропиламино)б-этил - 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 228 С (с разложением), Дигидрохлорид 2-изопроппламино - G-этил4,5,7,8 - тетрагидро GH-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2- (N-ацетил-N-изопропиламино) - б-этил-4,5,7,8 — тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл, 244 С (с разложением) .

2-Этиламино б-аллил-4,5,7,8 — тетрагидро6Н-тиазоло (5,4 — d) азепин из 2- (N-ацетил-Nэтиламино) — 6-аллил - 4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 60 С).

2-и-Лмиламино-б - аллил - 4,5,7,8-тетрагидро-бН - тиазоло (5,4 — d) азепин из 2-(N-ацетил-N-и-амиламино) - б-аллил — 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл, (20 С) .

2-Лллиламино - б-аллпл-4,5,7,8 - тетрагидро6Н - тиазоло (5,4 — d) азепин из 2-(N-ацетилN-аллиламино) - б-аллил-4,5,7,8 — тетрагидро6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. (20 С).

2-Циклогексиламино - 6-аллил - 4,5,7,8-тетрагидро — бН-тиазоло (5,4 — с ) азепин пз 2-(Nацетил-N-циклогексиламино) - б-аллил - 4,5,7, 8-тетрагидро 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. (20 С).

Дигидрохлорид 2 — фениламино-б-аллпл-4,5, 7,8-тетрагидро 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2- (N-ацетил-N-фениламино)б-аллил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 195 С).

2-Метиламино - 6-бензил - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина из 2-(N-ацетил-,N-метиламино) б-бензил-4,5,7,8 - тетра гидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл

117 С) .

2-Этиламино б-бензил — 4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло (5,4 — d) азепин из 2- (N-этил-Nацетиламино) -6 - бензил-4,5,7,8 — тетрагидробН-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 86 С).

2-Пропиламино - б-бензил-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепин из 2-(N-ацетил-N-пропиламино) - 6-бензил — 4,5,7,8-тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азеппна (т. пл.

80 С).

2-Изопропиламино - 6-бензпл - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепин из 2- (Nацетил-N-пзопроппламино) - б-бензил - 4,5,7,8тетрагидро - GH-тиазоло (5,4 †) азепина (т. пл. 96 С).

Дигидрохлорид 2-амипо-6- (2 - оксиэтпл) -4,5, 7,8-тетрагпдро - 6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина пз гидрохлорида 2 бензамидо-6- (2-гпдроксп503526

Формула изобретения

В

3 к-м

Составитель А. Орлов

Редактор Л. Новожилова Текред М. Семенов Корректор М. Лейзерман

Заказ 771/17 Изд. № 1118 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 этил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 192 С (с разложением).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2-оксипропил) -4, 5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 — d) азепина из гидрохлорида 2-бензамидо - 6-(2-гидроксипропил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина (т. пл. 221 С (с разложением).

Способ получения производных 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4 — d) азепина общей формулы 1 где Ri — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкил, аллил, циклоалкил, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещенный или замещенный в кольце одним или двумя атомами галогена, одной — тремя метокси-, трифторметильной или алкильной с 1 — 3 атомами углерода группами бензил;

К2 — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил, циклоалкил, фенил, фенилэтил, бензил, или их солей, отличающийся тем, что производные 2-ациламидо-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н10 тиазоло (5,4 — d) азепина общей формулы II где R> и Кз имеют указанные выше значения, Ас — ацильная группа, подвергают гидролизу с последующим вы20 делением целевого продукта в свободном виде или переведением в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в среде растворителя.