Жирноароматические аминоамиды бутанового ряда или их соли проявляющие анестетичекую активность

 

О П

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ С®ИДИТИДЬСТВМ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22).Заявлено 14.09.73(21)1962274/23-4 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.02,76.бюллетень № 7 (51) М. Кл.

С 07 С 103/30

А 61 К 31/00

Государственный комитет

Сеоита Министров СССР оо делам изобретений

И OTKPblTHH (М) УДК 547.582.

4. 07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 28.03.76 (72) Авторы изобретения

Е. Я, Борисова, Л. А. Лукашова, А. М. Куянцева, В. E. Эмап и Е. М, Черкасова (71) Заявитель

Московский ордена Трудового Квасного Знамени институт тонкой химическо" технологии им. М. В. Ломоносова (54) ЖИРНОАРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНОАЧИДЫ БУТАНОВОГО РЯДА

ИЛИ ИХ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНЕСТЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ йй, — (< a) — и, з

l R

ИИ- С вЂ” R и в

О где и = 1 или 3;

Rg = водород, этил;

Rg,= метил, фенил, бенэил;

Яз =- метил, атил.

Изобретение касается создания новых веществ — жирноароматических аминоамидов бутанового ряда, проявляющих анестетическую активность.

Иэвестно, что местноанестетическую ак- 5 тнвность проявляют соединения различных химических групп-производные амино-спиртов, анилиды и некоторых других Вольшинство из них, помимо местноанестетических свойств, оказывают угнетающее дей-. tp ствие на центральную нервную систему и вызывает.ряд других побочных эффектов.

Широко распространенным веществом г подобного назначения является декаин « гидрохлорид P - диметиламиноэтилового эфира И -н.бутиламинобензой. ой кислоты.

Его по многим параметрам физиологической активности используют как эталон.

Следует отметить, что к анестетич ским веществам предъявляют такие требования, как малая токсичность, малые дозы для достижения ра личных видов местной анестезии, быстрота наступления анестезирующего эффекта, его длительность.

Наряду с этим можно указать, что, известны некоторые представители жирноароматических аминоамидов бутансвого ряда обшей формулы

Ош.ако по некоторым показателям эти вещества не удовлетворяют необходимым требованиям (см.. табл. 1 ) . Поэтому изыскание новых соединений, обладающих мес=тноанестетической активностью, имеет важное практическое и теоретическое значение.

Впервые обнаружена местноанестетичес» кая активность в новом ряду соединений503853

RaÈ) R» OHI

- ан -ан,(й), OH

I с н — с- (сц>,и

Н,ЯО4 (сн ооон) Мйоояю

C Н,- 0 - ((M ), и Я, 1

И."3; R Н

R = снб

< =(aHs жмрноароматических аминоамидов бутанового ряда, обшей формулы

R с и -6 — (cHL)3MRL i ?

i фНСОЮ и - -ЕН, С,Н,(З), -Сн,абм (О, К Сйб et, НФ (Ф)р И И Сб Иб ($)

Ь вЂ” йОкСбH; (6), и -ФйбйбНб-(7), s — ио,с,к, — (а).

Указанные соединенчй.могут быть получены тривиальным способом, а именновзаимодействием аминоспиртов с нитрилами в присутствии кислого катализатора по схеме: физико-химические характерис гйки соединений формулы Х представлены в табл. 1.

Фармакологическая: активность соедиI пений проверена на хлоргидратах аминоаМидов.

Анесгеэирук шее действие указанных соединений изучено по следующим видам: терминальной, инфилвграционной и проводниковой анестезии.

Герминальная анестезия аминоамицои проверена на роговице глаза кроли®ов.„ инфильтрацнонная - на морских свинках, проводниковая - на лягушках.

Проводниковая анестезия испытана воздействием раствора испытуемого препарата на обнаженный седалищный нерв по мьтоду Бюльбрингаи-Уэйда. Активность сое» динений определяется наименьшей концентрацией, при которой начинает проявляться анестезия тканей, скоростью развития анестезии, наименьшей концентрацией, прн которой наступает полная анестезия тканей

16 и продолжительностью полной анестезии (см, табл.2).

Для сравнения в табл.2 приведены из» вестные соединения общей формулы где 1; R * СбН,. а = С,Н, (9) °

R сн, 30 ) И 3. R=H а - сн, (>o)

R 0H

Данные о фармакологической активнос

40 ти соединений обшей формулы Х в сравнении с соединениями общей формулы П при, ведены в табл. 1,2 и 3.

Характеристика анестетической активно. сти укаэанных веществ в сравнении с при меняемым в медицине эталоном — дикаином, по величинам индекса Валета дана в табл. 3.

5ОЗВ5З

1,I

Ф I ф.з, 1

) i

„< I

1

I

1

I о о с9 0)

Я (9 ся <м х

О) (D

o v

ok о о

СЧ (Ч лй и (О (0 х х о о

N (М

o o о о

<Ч Я (Ч (о (Ч О)

Ж Ж е о т1 (4 о (Ч v)

Ф)

СЧ N х х

0) О)

o o

° ° о

О) Ц о х

Щ

)» й

1

1

I

I

l

I

1

I х

М

) о о

Ж

Й ж

РА

4) I

1 о

1 ,.1

Ф Ф (О (0

t (0

Л

Я

Ц

Щ

М о

I

I !

1

) г».

Й)

l о

I )

1 р)

° -) .)

) 1

I Д

1, g„-Å эфй (»

) ) 4

ы О

0)

0) о о

Щ о ! о о

CV (0 (О о о о о о с Щ т-( сО Г О

t (6 (0 (0 (6

О О

О О щ

О) о ч

) ° ° ° ° ° ° ° °

I о

1 и

I.1 а ф

Ф и е о о д: о

I

° ° °

I а 1

Ж I

I

1

I ! )

). ! ! О)

31

»Зе

1 Х!

I !..

I

1 .)

I )

1

I

I

Вч

1, ОЕ

I

1 о 1 с»

Ы

I K R.

Щ ф 1

1 и Ц э а и, . ИЯФ,!

) Ю Ф

) » (0 )Q т) с я ф

nl О )(Q Ф

0 (О CD (O Ч ° «) (0 (0 - n O (0

) tQ tQ aQ cQ )о а сб ) (O (0 (0 (O (0 (0 О (О () Ф (0 rt (О

:) (т) л (0 t

)- ) )- (0

rn m сЧ CD О (О т) (0 1 ) (0 (0 (О о о" о о С О С> о ж

1 I I (Я

I (0 ) а О

tQ (О - CD (0 O сЧ Я Щ с4 еч 4

t Q IO cI (t t ф (0 Ol Ih 0) с9

f»

<:

Q о

Q.

Ф о

Q. о

)»

Х о а х > (); 5 ъ, 3

I ! (1

Ю

Ф ч

<р

1

e I

М т I о

1 с р (I

I !

I !

I

1 I

Л

I ! а. (О

I !

Ж

1

1 !

1

Ф

1 ( о (О ! o

1 м

Ж

Q о х 3

503853

Таблица 2

Номер препарата

35

90

10

Табл и да 3

Соединения формулы Т: Соединения формулы Q Эталон

Г;репараты

9 10 11

4 5 7 8

Вещество дикачн

Индекс

Валета

)О 0 066

0,92 0,78 0,70 0,82 кче дозы при внутривенном введении ч вычисленные по методу Литчфилдч Уипкоксона 1Q при внутрибрюшишю.1 ив денчч приведены в табл. 4 как пля;к:,, нных ве1пеств, так и для дикаипп. уф) Немного более нуля,как известно, большое значение имеет также широта терапевтического действия препаратов, кото(1lH oil()(fit ïÿl - тся токсич1(остью соснине иия и е1 о лкчивностью. Среднио токсичес С корость наступления анестевии, мин.

Ф

Наименьшая Продолжиконцентрадиятельность для полной анестезии, анестезии,% мин

503853

Таблица4 формула: Летательная доза при внутривенном: 1Д © при внутрибрюшвведении, мг/кг : ном введении, мг/кг

Номер пре паратов

Как видно из приведенных данных (cM, табл.1 - 4) предлагаемые аминоамиды являются достаточно сильными местноане-стезирующими средствами, вызывающими все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную и проводниковую. Сравнительно с веществами общей формулы П ог.и д йствуют быстрее, сильнее и более продопжительно. Токсичность аминоамидов меньше, .сем применяемого в медицине дикаина.

Пример 1, 4,25 r 1 — дьметил« амино -4 -фенил -4 (и -толуил) -аминобутана растворяют в 50 мл абсолк гного метанола и титруют потенциометрически 0,2 М раствором НС В в метаноле (потенциометр рИ 340) до точки эквивалентности, После отгонки растворителя в вакууме продукт промываю-. бензолом, эфиром и перекрцсталлизовывают из ацетона. 11олучают

3,88 r (82;:) гидрохлорида 1-диметил- амино -4 -фенин -4 -(и-толуил) аминобутаHQ.

Найдено, "ь: CE 8,95 и 8,92; N 7,51. и 7,44.

С 9Н2д гОС

Вычислено, "4: Со. 9,65; N 7,65.

Пример 2. К сггеси 4,8 r 1-диметиламино -4 -фенилбутанола -4, 3,7 г нитрила н — толуиловой кислоты и 10мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при перемешивании 9 мл 100%-ной о серной кислоты при температуре 60-70 С.

Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час и выдержигают при комнатной температуре 24 часа.

Затем реакционную массу выливают в смесь 25%-но1 о г.айвора аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат

1: 1 (3 х 150)мл.

Экстракт сушат над прокаленньгм сульфатом магния, растворитель отгоняют, продукт перегоняют в вакууме. Получают

4,25 г (54, 29o) 1-диметиламино-4-фенил - 4 (n -толуил ) аминобутана, о т.кип. 184-185 С при 0,06 л м, Х ) 0.73 (Я 0 степени П активности в системе растворителей эфир: этанол 20 . 1);

6О 0,64 (в систол.е растворителей эфир: эта, ъ ((;(И t ) . (l . 3 нол: бензол, 18: 1: 1); 9g 0,08 (в системе растворителей эфир).

Найдено,%: С 77,40; Н 8,51 ; 89,05.

20 26 2

Вычислено,%: С 77,43; Н 8,38; 9,02.

ИК вЂ” спектры, см 1 НC .=-3457, 4ин„„,зло, унсо = 167o.

Затем реакционную массу выливают в смесь 25,"..-ного раствора аммиака . льдом, продукт высаливают поташом и экстрвгируют смесью эфир-этилацетвт

1; 1 (8 х 50)мл.

Экстракт сушат над прокаленным сульфатом магния, рвстворитель отгоняют,продукт перегоняют в вакууме, Получают

3,87 г (60,5",:) 1-диметиламицо-4-ценило

1О -4 фенилвцетилвминобутанв, т.кцц.125-126 при 0>033 мм. 5f g 0,41 (Л4 0 сте2 3 пени II активности, в системе растворите лей эфир - этвнол, 20: I ); k f 0,86 (в системе растворителей этилацетвт . этанел, 1S 1: 1); It,/. 0,73 (в системе рабств;.рител(й эфир: этилацетат: этвнол, 3: 2: 2).

Найдено,".: С 77,44; Н 8,56; Й 9,07, С20H26 Н20

Вычислено,%: С 77,38; Н 8 4 ; И .(02.

ИК вЂ” спектры, см ""свсБ 3455 I)HHCo =167 - щ Формула изобретения

35 где R Г- CH, t Hq), 1

-сн,-о

-Q-cc ), -((н, -Q), 45 ((ИО или их соли, проявляюшие анестетическую

: активность.

Пример 3. К смеси 3,7 г 1-диметиламино-4-фенилбутанола -4, 4,4 г

Ю - хлорбензонитрила и 18 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при перемешивании 5 мл 100%-ной серо ной кислоты при температуре 60-70 С.

Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час и выдерживают цри комнатной температуре 24 часа.

Затем реакционную массу выливают в смесь 25%-ного раствора аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир — этилацетат

1: 1 (4 х 100) мл. Экстракт сушат под прокаленным сульфатом магния, растворитель отгоняют, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2,24 г (34,1%) 1- ди метилвмино-4-фенил-4-(П -хлорбензо1 U ил) аминобутана, т.кип. 180-181 С при 0,08 мм, т.пл. 98-99 С; R$q 0,72 (А4 0 степени II активности в системе растворителей эфир: этвнол, 20: 1);

Ry< 0,63 (в системе растворителей эфир:этвнол:бензол, 18:1:1); 3g 0,07 (в системе растворителей эфир) .

Найдено,%: С 68,88; Н 6 83; N 8,41.

С19Н23 N20Ct

Вычислено,%: С 68,97; Н 7,00; Й8,49.

ИК-спектры, см .. sH 3458,()ни =3215, ) 1660 ВАЯВ 893

Пример 4. К смеси 4 r 1-ди метил-4

-фенил-бутанола-4 и 4,85 г фенилуксусного эфира добавляют по каплям при перемеши, вании 5,3мл 100%-ной серной кислоты при температуре 70-80 С. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 чвс и выдерживают при комнатной температуре 24 часа, Жирновроматические вминоамиды бутвнового ряда формулы:

С оста вител ь Г. A иди он

Редактор Н. Данилович Техред М. Ликович Корректор И. Гокснч

Заказ. 74 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета,инистров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская яаб., (.4/5 филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Гаг. рина, 101