Способ получения производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4", 3:4,5)-тиено-(2,3-д)-пиримидина

 

ч

О п И С А Н И Е >5о449г

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соаетсимх

Соцмалмстическмх

Республин

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.07.69(21) 1356269/23-4 (23) Приоритет — (32) 02.08.68 (51) М. Кл.

С 07 3 513/14

С 07 Д 333/50

С 07 D 239/70

Гаоудвротоонива комитет

Вовотв Министров СССР ао долам азввретоиио я отиритий (3!) 1 164O/68 (33) Швейцария (43) Опубликовано 25 02.76Бюллетень № (45) Дата опубликования описания02.04 76 (53) УДК

547.712.22 (088.8) Иностранцы

Курт Ейхенбергер, Пауль Шмидт (Швейцария) и Зрнст Швейцер (ФРГ)

Иностранная фирма

"гриба-Гейги,A Г" (Швейцария ) (72} Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6,7,8-ТЕТРА

ГИДРОПИРИДО- 14,3:4,5) - ТИЕНО- (2,3 (Ц

ПИР ИМИДИНА

Из етение относится к способу, получения ы ых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве .фармацевтических препаратов и показывают улучшенные свойства по сравнению с ближайшими аналогами подобчого действия.

Предлагаемый способ получения производных пйримидина основан на известной в органической химии реакции взаимодейст.вия реакционноспособного сложного ефира с диалкиламином.

Описывается способ получения новых

C соединений — 5,6,7,8-.тетрагидропиридо- (1

4, 3: 4,5 «тиено-(2,3» О)-пиримидн на общей формулы 1, 8 ,где i — низший алкил, атом водорода

))Ц р- первичная, вторичная или третич-.

f ная аминогруппа, причем вторичная или третичная аминогруцпа замещена низшим углево дородным остатком алифатического характе p8 с числом углеводородных атомов 1-8, ко6 торый может содержать в углеводородной цепи атом кислорода или серы, или азота, и/или может быть замешен гидроксильной группой;

О - низший алкилен;

R*, Р, P, R т, Рв — атом водоро,да, незамешенный или замещенный углево дородный остаток, заключающийся в том, что 4 - Д вЂ”.5,6, г тв,.7,8 тетрагидропиридо- 4,3:4,51 -,,тиено» г

- )2,3-tf) пиримидин общей формулы 2. 504492

3 у гда ра,Ят, R,pr Ка — атом аодорода (аамащаны так жа, как ато было упомянутo в связи с арильными остатками. неэамешенный, или замешенный углеводо- В положении 5 новые соединения прежде всего могут содержать заме|ценный

- реакционноспособная,этерифициро- 6 углеводородный остаток, например фенил ванная в сложный или простой эфир гидрок- или фенил-низший алкилостаток. сильная группа, четвертичная аммониевая Новые соединения могут быть замешегруппа, меркапто- или сульфогруппа . ны также в положении 2 прежде всего заподвергают реакции обмена с аминоал-, мешенными остатками углеводорода, в часгнос» киламином обшей формулы 3 Щ .ти низший алкил-, алкенил- или аралкилостатЯ ками, например упомянутыми, или циклоалI

1 кил или циклоалкилалкилостатками, в данЩч — ай - Р ном случае замешенным низшим алкилом, например метилированнйм циклопропил-, g g. „ f5 .циклопентил- или циклогексилостатком или у циклопропил-, циклопентил- или циклогек.:силметил- или этилостатком. с последуюшим выделением целевого п виде M Mep- В положении 7 новые соединения преддукта известными приемами в виде иэоме ров оптических ан-; почтительно замешены. В качестве замес ной смеси, чистых иэомеров, оптических as-;, З тителей они прежде всего содержат эаметиподав или их солей. шенные углеводородные остатки, в частнос

В качестве низшего углеводородного

;.ти низший алкильный, алкенил-, циклоалостатка алифатического ха„актера исполькил-, циклоалкилалкилостаток или фенилэуют алкил или алкиленостатки, содержа,или фенил-низший-алкилостаток. шие не более 8 атомов углерода. 25

В качестве заместителя в положении Пример 1, 4,8 r 4-хлор-7-ме

6 и/или 8 используют алкильный остаток тил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3:4,5)например низший алкильный остаток, преж- тиено -(2,3- d) — пиримидина разогреваде всего с 1-6 атомами углерода, как ют 5,час при перемешивании с 25 мл о метил-, этил-, пропил-, изопропил-, нераз- y) p - диэтиламиноэтиламина до 100 С . ветвленный или разветвленный, бутил-, Выпаривают реакционный раствор досуха, пентил- или гексилостаток, алкенилостаток, Доводят частично кристаллический останапример низший алкенилостаток, например, ток с 300 мл петролейного эфира до киаллил- или металлилостаток, алкипчноста- пения. Из растворимой в петролейном эфиток, такой как нераэветвленные или Разветв ре части выкристаллиэовывают 4 (p — диf. ленные низший алкиленостаток, например . 1) этиламиноэтиламино)-7-метил-5,6,7,8-тебутилен-(1,4)-, пентилен-(1,5)- или гек-:-трагидропиридо- (4,3 ;4,5j -тиено — (2,3» силен-(1,6 ) -остаток, или арил-, или аРал-. - Jj-пи зимиднн, который плавится при килостаток, в частности фенил- или Фенил- 81-83 С, После перекристаллиэации иэ низший-алкилостаток, как пензий-, фенил-- 49 петролейного эфира температура плавле,в ил или фенилпройилосу.а",рок, ", ичем ния повышается до 87-89 С. ароматические части могут быть также эа- 390 мг указанного основания раствомешены. Заместителем арилостатка или ряют в этаноле и прибавляют 0,6 мл 2н аРильной части аралкилостатка можно "àç- этанольной соляной кислоты. После прибав1 жде г HH3HIHA allKHaooTaTQK - 45 . leHHH alleTQHa отсасываю например упомянутый низший алкоксиоста кристаллы. Получают дигидрохлорид 4 ток, как метокси-, этокси-, пропокси-, (р — диэтиламиноэтиламино) -7-метилили бутоксиостаток, метилендиоксигруппаз . 5,6 7,8 òåòðàãèäðîïèðèäî- f41, 3:4,5)

КаК aTot1l Фтора, хлора тиено-(2,3- Д- пиримидина т. пл 259или брома, трифторметилгруппа, гидроксил 50 ная группа, нитрогруппа, аминогруппа или употребляемый как исходи и продукт ацилоксигруппа илиациламиногруппа, причем ; :4-хлор-7 ìeòèë-5,6 7 8-тетрагидропиридаципьный остаток представляет собой, в част- .: (4 ° 3 4 5) ен (2 3» Д)

- ности, такой ацильный остаток насыщенных кар- изготовляют следуюш м образом, боновых кислот предпочтительно самое большое Ы шее с 8 атомами углерода, в частности кислот . К 56,5 г 1-метилпиперидона-(4), 42г ниэшихалканов, такойкакуксусной, пропионо- цианацетамида и 17,5 г серы в 150 мл .вой или масляной кислот, илифенил-низший-: этанола прибавляют по каплям при переалкан кислот, например бензойных или фе- мешивании 50 мл морфолина. Затем наг.нилуксусньы кислот, которые могут быть .l ® ревают 3 часа в масляной бане с темпера504492

,турой 45 С. Оставляют реакционную смесь на ночь, охлаждают ее льдом и отсасыва ют кристаллы. Получают 2-амино-3-карбамип.-б-метил-4,5, 6, 7-тетрагидротиено— (2,3- С) -пиридин " "т. пл, 187-190 С.

12,6 г описанного амида растворяют ,в горячем состоянии в этаноле и добавпяют 29 мп 2,1 н. этанопьной соляной кислоты. После охлаждения отсасывают и получают гидрохпорид 2-амино-3-карба.- 1() мип-б-метил-4, 5,6,7-тетрагидротиено,— (2,3- ) -пиридин с т. пл. 221 С.

36 г 2 -амино-3-карбамип-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3- C) -пири дина разогревают 5 час с 200 мп форма- 15 Р мида в масляной бане с температурой 175о

180 С. После охлаждения льдом фильтруют осажденные кристаллы на нутче и промывают их небольшим количеством этипового спирта, ацетона и простого эфира.

Получают 4-гидрокси-7-метил-5,6,7,8-те1 трагидропиридо- <4,3:4,5) тиено- (2,3-1ц-пиримидин, который плавится при 224226 С.

14,7 г описанного основания растворяют в 340 мп абсолютного этанопа и прибавпяют 33,5 мп 2 н. этанольной соляной кислоты, Фильтруют осажденные кристаллы на нутче, перекристаплизовывают их из этанола/воды и промывают кристаллы этанолом и простым эфиром. Получают 4-окси1

-7-метил-5, 6, 7, 8-тетрагидропи ридо-б4

3 ;4,5) -тиено- (2,3- d j -пиримидингидрохлоридгидрат с т. пл. 315-317 С, 13 г 4-окси-, -метил-5,6,7,8-тетрагид35

1 I 1

r ропиридо-(4,3:4,5) -тиено — 2,3- 11 ) -пиримидингидрохлоридгидрата кипятят 2,5 часа с 200 мл хлорокиси фосфора с обратным -холодильником. Отсасывают твердый

40 материал, растворяют его в 400 мл горячей воды и фильтруют. При помощи 2 н. натрового щелока доводят фипьтрат до рН

7,5, фильтруют осажденные крпсталы на нутче и перекристаплизовывают из метанола/

Йоды. Получают 4-хлор-7-метил-5,6,7,8)

-тетрагидропиридо- (4,3:4,53-тиено-(2,3— J)-пиримидин с т. пл. 112-114 С.

15 г описанного основания растворяют в 200 мп абсолютного этанола и добавля.ют 31,4 мп 2 н. этанольной соляной кислоты. После охлаждения фильтруют осажденные кристаллы на нутче и промывают ацетоном. Получают моногидрохпорид 4-хлор-7-метил-5,6, 7,8-тетрагидропиридо- (4,3:

A,5J тиено- (2,3- Ц-пиримидин с т.пп. о

324 С (при разложении).

Дпя конденсации в ппримидиновое кольцо могут также употребляться следующие соединения.

К суспензпи из 226 г 1-метиппиперидона-(4), 226 г циануксусного эфира и 70r серы в 600 мп абсолютного этанола прика пывают при перемешивании 200 мп морфо- .

; лина так чтобы .температура не поднимаI о паса выше 60 С. Затем перемешивают, дальнейшие 3 часа при внутренней темпео ратуре 40 С. После охлаждения фипьтруют кристаллы на нутче. Затем растворяют по .следние в хлороформе, добавляют петропей ный эфир и фильтруют осажденные кристап; лы на путче. Получают 2-амико-3-карб этокси-б-метил-4,5; 6,7-тетрагидротиено-!

-)2,3- пЦ -пиридин.;с т.пп. 101-102 С, !

0,287 гописанного основания растворяют в

4 мп этанопа и прибавляют 1,2 мп этанольной

:соляной кислоты. После охлаждения фильтруют осажденные кристаллы на нутче, Попучают гидрохпорид 2-амино-3-карбэтоксиг -.6-метил-4, 5, 6, 7-тетраги дроти е но- i 2 „3— С)-пиридин с т. пл, 243-245 С.

12 r 2-амино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- f2,3-с-пиридина разогревают с 70 мп метанола и 70 мп

2 н. натрового щелока в течение 30 мин с обратным холодильником. Сгущают в вакууме, нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и фильтруют осажденные кристаллы на нуче.

Получают 2-амино-3-карбок".и-б-метил-4, 5;6,7-тетрагидротиено- (2,3- C j -пиридин с т, пл. 169 С (при разложении).

Пример 2. 17 г сырого гидрохпорида цис-4-хлор-6,8-бис-(й -хлор-фенил)—

-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4

3 :4,5) -тиено-(2,3- 0) -пиримидина прибавляют к 70 мп Р -диэтипаминоэтипами,на. B течение 15 мин кипятят с обратным .хоподильником и затем выпаривают досуха.

Остаток дигерируют 957о-ным этанолом и отсасывают кристаллы. Получают цис-4-(P -ди этила миноэтипамино) -6, 8-бис-(й.—

-хпорфенил) -7-метил-5, 6, 7,8-тетрагидропиридо- (4,3:4,5) -тиено-(2,3- сЦ -пиримидин, который плавится при 177-179оС.

После перекриотаппизации из метиленхпорида/этанопа т. пп. 179-181оС.

540мг описанного основания суспенди;руют при нагоевании в 5 мл метанола и

:прибавляют 1,1 мп 2 н. этанопьной соляной кислоты. После прибавления прсстого эфира начинается кристаппизация.

Фильтруют кристаллы на путче и пере:кристаплизовывают из этанопа/простого эфира. Попучают дигидрохпорид цис-4-(P—

-пиэтипаминоэти лам и но) -6, 8-бис-(и -хлорфенил ) -7-метил-5, 6, 7, 8-тетрагидроп и ри до -(4,3:4,5) тиено- (2,3 — d 3 -пиримидина с т. пл. 240-245 С (при разложении).

Уготребпяемый как исходный продукт цис-4-хлор-б, 8-бис-(К-хлорфенил) -7-мвтип504492

7:

-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3 ; 4,51-THeHo- (2,3- !d j -пиримидин изготовляют следующим образом.

К 61 мл 8,2 н. этанольного раствора о метиламина прикапыввют при -20 С 30 г .\ ( ледяной уксусной кислоты в 50 мл абсолютного этанола. При хорошем охлаждении в добавляют к раствору ацетата метиламина смесь иэ 29 r ацетона и 140,5 г -хлорбензальдегида и затем перемешивают 7 час при комнатной температуре. Фильтруют на путче осажденные кристаллы, промывают их этанолом и получают l-метил-2,6-бис-, -(и -хлорфенил) -пиперидон-(4) с т.пл., 142 С.

К суспензия из 500 г l-метил-2,6-био- (й -хлорфенил)-пиперидона«(4), 126 r. цивнацетамидв и 48 г серы в 3 л абсолют-: ного эта нола прибавляют 150 мл морфолина и .при перемешивании кипятят 2 час с обратным холодильником. После охлажде ния фильтруют кристаллы на нутче и промывают их этвнолом и простым эфиром. Получают цис-2-амино-3-кврбами е- 5, 7-бис-(и.- хлорфениф6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-Cj пиридин с т, пл. 236 С.

179 r цис-2-амино-3-кврбвмил-5,7-бис-(н -хлорфенил1-6-метил-4, 5,6,7-тетрвгидротиено-f2,3- С) пиридинвкипя-, тят с 1 030 мл уксусного ангидрида и 1030 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты в течение 10 час с обратным холодильни -. ком. Затем сгущают досуха, доводят остаток с 1,5 л этвнолв в течение 10 мин до вскипвния и отсасывают кристаллы после охлаждения. Получают 4-окси-6,8-бис-(,и— хлорфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрвгидропиридо-(4,3;4,51 -тиено-(2,3- д) -пирими.- . о дин с т. пл. 301-304 С.

15 г 4-окси-6,8-бис-(H.,-хлорфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетра-гидройириiЯ-j4 .3 :4,5)-тиено- 12,3- d) -пиримидинв кипя-

1 тят с 450 мл хлорокиси фосфора в течение

3,5 часа с обратным холодильником. Оставляют реакционный раствор 12 час при комнатной температуре, затем фильтруют освжденные кристаллы нв нутче и промывают их ацетоном и петролейным эфиром.

Получают сырой гидрохлорид 4-хлор-6,8бис-(И -хлорфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетра-! гидропиридс 4,3:4,51 -тиено-(2,3- д)—

-пиримидин. ,Пля освобождения основания к гидрохлориду добавляют воду и столько женвсышенного раствора соды, экстрагируют хлороформом, выпаривают раствор хлороформа и растирают остаток небольшим количеством абсолютного этвнола. Получают свободное осо нование с т пл. 148-150-С. ..!

Пример 3. 19 5 r цис-4-хлор-6,8-бис-фенил-7-метил-5,6,7, 8-тетрагидропиридо-(4,3:4,51 -тиено-12,3- ц)-пиримидина кипятят с 100 мл Р -диэтилвминоэтилвминв в течение 15 мин с обратным холодильник у. Затем выпаривают в

-вакууме досуха, придают 50 мл абсолютного этанола, отсасывают кристаллы и церекристаллиэовывают иэ метиленхлорида/ .

1п петролейного эфира, Получают цис-4-(/3—

-диэтиламиноэтиламино) -6,8-бис-фенил1

-7-метил-5,6,7, 8-тетрвгидропиридо- 4, 3:4,5) -тиено-(2,3- ц)-пиримидин с т. пл.

:;172-173,5 С.

15 Употребляемый квк исходный материал

I .цис-4 хлор-6,8-бис-фенил-7-метил-5, 6, г

:. 7, 8-тетрвгидропи ридо- (4, 3: 4, 5j -тиенов (2,3- С) -пиримидин изготовляют следующим образом, I щ К 134 мл 8,2 н. этвнольного раствора метиламина приквнывают 60 r ледяной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного о этвнола при -20 С. К раствору ацетатв метиламинв при охлаждении прибавляют

;212 г бенэвльдегидв и 58 r ацетоне. о Перемешивают 1 час при 0 С и 2 чвс при комнатной температуре. Фильтруют осажденные кристаллы на путче; промывают их хорошо этвнопом и перекриствллизовыв!вют

ЗО,из метилен хлорида/простого эфира. Полу чают l-метил-2,6-бис-фенил-пиперидон-(4) о с т, пл. 151-153 С.

К суспензия 13 г l-метил-2,6-бис-фенилпиперидонв-(4), 4,2 г цивнвцетамида и

35 1,8 г серы в 100 мл абсолютного этвнола добавляют 5 мл морфолина и кипятят 1,5 чвс с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают осажденные кристаллы, промывают их холодным этвнолом и

40 перекриствллизовыввют из хлороформв/петролейного эфира. Получают цис-2-вмино-З-кврбвмил-5,7-бис-фенил-б-метил-4, 5, 6 7-тетрагидротиено-(2,3- С ) -пиридин с ! о т, пл. 203-205 С.

45 145 г IlBc-2-амино-3-карбамил-5, 7-бис-фенил-б-метил-4,5, 6,7-тетрагидротиено- j2,3- С ) -пиридинакипятятс 1000 ма ор"оэфира мурввьинной кислоты и 1000 мл уксусного ангидрида в течение 4 час

50 с обратным холодильником, Затем выпаривают досуха, размешивают остаток с 400 мл вЫолютного этвнолв, отсасывают кристаллы и перекриствллизовыввют их из диметилформвмида. бб Получают 4-окси-6,8-бис-фенил-7-ме-! тил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 „3 :4,5 о

-тиено-"2 3- J ) -пиримидин, который I Л о плавится при 288-291 С.

1 О 4 r 4-окс и-6, 8-бис-фен ил-7-метил-5, 6,7,8-тетрвг идропиридо- (4, 3: 4, 5) -тиено504492

9

j2,3- Д -пиримидина кипятят с 1500 мп хпорокиси фосфора в течение 4 час с об.ратным холодильником. Затем выпаривают реакционный раствор досуха и размешивают остаток с 800 г ледяной воды, Филь труют твердый материал на нутче, перемешивают его с этанопом и отсасывают, кристаллы. Кристаллы распыляют тонко и суспендируют их в воде. К этой суспен, зия приливают насыщенный раствор соды и экстрагируют хлороформом. Высушивают и выпаривают раствор хлороформа. Оста: ток перекристаппизовывают из небопьшо-" го количества абсолютного этанопа. Поы пучают цис-4- хлор-6,8-бис-фенип-7-ме-! тип-6,6,7,8-тетрагидропи ридо-(4, 3:4,5)тиено- (2,3-Д-пиримидин с т. пп. 156157 С.

Пример 4, 4 r цис-4-хлор-6,8-бис-фенип-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро пиридо- !4, 3;4,5) -тиено- (2,3- 11)пириг мидина кипятят с 20 мп Р -диметипаминоэтипамина в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем выпаривают в вакууме досуха и перекристаппизовй!веют их из метанола. Получают цис-4-(P -диметипаминоэтипамино-6,8-бис-фенип-7-!

-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 14,3:

:4,5)-тиено- (2,3- 3 ) -пиримидин, который

1ппавится при 190-191 С.

Пример 5. 20 r цис-4-хлор--

-6,8-бис-(K -хпорфенип) -7-метил-5,6,7, !

8-тетрагидропиридо- 4 .3: 4,5) -тиено-(2,3- lf) -пиримидина кипятят в 70 мп диметипаминоэтипамина в течение 10 мин с обратным холодильником. Затем выпаривают досуха. Остаток дегидрируют в

9573-ном этанопе и отсасывают осажденные кристаллы. 11осле перекристаппизации из метипенхпорида/этанопа получают цис-4-(P -диметипаминоэтипал<ино) -6,8-бис-(!. -хпорфенип) -7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4,3:4,51-тиено-(2,3- J1(пиримидин с т. пп. 180-182 С.

Пример 6. 10 r цис-4-хлор-6, 8-бис- (< -хпорфенил ) -7-метил-5, 6, 7, !, 8-тетрагидропиридо- j4,3:4, 5"1 -тиено— (2,3-d) -пиримидина растворяют в 35 мп Ъ -морфопиноэтпламина и разогревают 15 миндо 145 С. Послеохпаждениядобавляют к реакционному раствору 50 мп 95"о-но. го этанопа и фильтруют осажденные крис!таппы на нутче. После перекристаплизации из метиленхпорида/петролейного эфира получают. цис-4-(P -морфопиноэтипамино)-6,8-бис-(! -хпорфенип)-7-метил-5,6,7, I

8-тетрагидропиридо-1 4,3:4, 5) -тиено- . о

- 2,3- () -пиримидин с т. пп. 196-197 С.

Пример 7. 8 г цис-4-хпср-6,8- !Г

l -бис-(И -хпорфенип) -7-метил-5, 6, 7,8-тег . трагидропиридо- 4,3:4,5j-тиено-(2,3— 11)-пиримид!!на разогревают 15 мин с

30 мп М, 1!! М -триэтипэтипендиамина в

3 предварительно подогретой масляной бане до о

1 45 С, После охлаждения приливают 40 мп !,этанопа и отсасывают осажденные кристаллы. t

;Получают цис-4- Н -(/3 -диэтипаминоэтип)10 I-этипамино)-6,8-бис-(!1 -хпорфенип)-7-метип-5,6,7,8-тетрагидропиридо-f4,3 :4,.э— !

;-тиено-(2,3- 3) -пиримидин с т, пп. 153 .154 С.

Пример 8, Реакцией обмена

16, 4-хлор-7-изопропип-5,6,7,8-тетрагидропи-! ,!ридо-(4,3:4,5) -тиено-(2,3- J)-ïíðèìèø: на с /3-диметипаминоэтипамина аналогично описанному получают 4-(/3-диметипамино-." этипами но) -7- из опропип-5,6, 7, 8-тетра гид г!

20 ; ропиридо- 4 «3:4,5J-тиено- (2,3- g ) -пири;мидии.

Употребляемый как исходный проду-кт :4-.хлор- 7-изопропип-5, 6, 7,8-тетрагидрог ,пиридо- 4 3;4,5)-тиено-р,3- 1) ) -пиримидин можно изготовлять спедуюшим обра.зом.

К суспензии из 14,1 r 1-изопропиппиперидона-(4), 8,4 г цианацетамида и 3,5 r серы в 30 мп абсолютного этанопа прикаЗ0 пывают при перемешивании 10 мп морфопи- о на и перемешивают еще 3 час при 40 С о и 4 час при 60 С. После охлаждения добавпяют к реакционному продукту 250 мп воды и экстрагируют его хлороформом.

:Промывают раствор хлороформа водой, сушат его над сульфатом натрия и выпаривают. Попученный остаток доводят с 400 мл простого эфира до вскипания, фильтруют раствор простого эфира и сильно сгущают

40 его, причем осаждается 2-амино-3-карба мип-б-изопропип-4, 5, 6, 7-тетрагидроти .но -(2,3- С 1 -пиридин, который плавится пос,пе перекристаппизации из простого эфира/ о ! цетролейного эфира при 112-114 С.

При реакции обмена этого амида с фор-

;мамидом аналогично списанному получают

° 4-окси-7-изопропип-5,6,7,8-тетрас идропи-! ридо-(4,3;4,5)-тиено- (2,3- d 1 -пирими дин, 50

Переводом этого соединения в гидрохпо. рид и реакцией обмена последнего с хло.> окисью фосфора аналогично описанному и! му: чают 4-хлор-7-изопропип-5,6 7,8-тетр! ги-! пропириио-(4,3 4,3)-тиеио- 2,3- и) -пиримидин, который можно переводить извест.ным образом в гидрохлорид.

Упомянутый 2-амино-3-карбамил-6-бепзип-4,5,6,7-тетрагидротиен<>-(2,3-!:) -пиQ) риди!! можно получать также гидропизом

504492

11 12 соответствующепо -цианосоединения. о- -

3- носоединения. По- - <примерах получают 4-хлор-7-иэобутил-5, г следнее можно изготовлять, например, 6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3 ;4,5)-тиеноследующим образом. - Г2,3-$)-пиримидин, который можно переводить в гидрохлорид. обычным образом.

<..

К 28,2 г 1-иэопропилпиперидона-(4), > Для конденсации в пиримидиновое коль 13,2г динитрила малоновой кислоты к 7 г цо можно использовать также следующие серы в 60 мл абсолютного этанола прика- соединения.

С пывают при иеремешивании . 20 мл морфо- К суспензии из 18,5 г 1-иэобутилпипепина. После прибавления морфолина переме- ридона-(4), 13,5 r этилового эфира циао . шивают дальнейшие 3 час

Получают 2-амина-3-циано-6-изопропил- веют затем еще 3 час при 40 С.

-4.,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3- С) -пиридин: Приливают реакционную смесь к воде с т. пл. 174-175 С.,и отсась<вают осажденные кристаллы и пе15,5 г описанного основания раствора 1рекристаллиэовывают их иэ этанола/воды. ют в горячем этаноле и к атому раствору .К 15.r полученных кристаллов в теплом приливают 70 мл 1 н. этанольной соляной,;состоянии в абсолютном этаноле прибавлякислоты. Фильтруют осажденные кристаллы ют 53 мл 1 н. этанольной соляной кислона нутче и перекристаллиэовывают их из чв ты, причем осаждается гидрохлорид 2-амиэтанолаl воды. Получают гидрохлорид 2-ами- . но-3-карбоэтокси-б-иэобутил-4,5,6,7-тетно-3-циано-б-иэопропил-4,5,6,7-тетрагид- рагидротиено- (2,3- С ) -пиридина с т. пл, о ротиено-(2,3-g)-пиридина с т. пл. 222- 205-206 С. <

223РС- Пример 10, Реакцией обмена.:

Г! р и м е р 9. Реакцией обмена у 4-хлор-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетрагидро1

4-хлор-7-изобутил-5,6,7,8-тетрагидропири- пиридо- (4,3 :4,5)-тиено-(2,3- д ) -пиридо-(4,3:4,5l-òèåíî-(2,3- l -пиримиди-: мидина с Я -пиперидинопентиламином анана с Р -пирролидиноэтиламином аналогично .:логично изложенному в примерах получают описанному в примерах получают 4-(P — 4-(6-пиперидинопентиламино)-7-втоо.-буг t

-пирролидиноэтиламино) -7-иэобутил-5,6,7, 30 тил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3:4,5) -.

3 .4 5) e„o -тиено- (2,3- Ц-пиримидин. Употребляемый .

8-тетрагидропиридо-L,, ; ;,,)-тиено- 2 3- щ-пиримидин.

3 щ

3 ц! как исходный продукт 4-хлор-7-втор.-бутил< I 1

Применяемый как исходный материал .-5,6,7,8-тетрагидропиридо-!4,3 „4,5j4-хлор-7-иэобукил-5,6,7,8-тетрагидропири- . -тиено-(2,3- Д) -пиримидин можно иэгодо- (4,3 :4,5) -тиено- (2,3- g) -пиримидин ЭЬ товлять следующим образом, можно изготовлять следующим образом. К суспензии из 15,5 г 1-втор.-бутилК суспензии из 31 г 1-изобутилпипери- пиперидона-(4), 8,4 r цианацетамида и дона-(4), 13,2 г динитрила малоновой ки-,:, 3,5 г серы в 30 мл абсолютного этанола слоты и 7 r серы в 60 мл абсолютного; прикапывают при перемешивании 10 мл этанола прикапывают при веремешивании 46 морфолина.,Затем перемешивают еще Зчас о - ° о

20 мл морфолина и затем ape< кивают <при 40 С и 4 час при 60 С. После еще 3 часа при 40 С. о охлаждения прибавляют 300 мл воды.

После охлаждения отсасывают реакцион- .Через некоторое время выделяется смолиный продукт. Последний растворяют в горя- стый продукт и желтоватые кристаллы, Отчем состоянии в абсолютном этаноле прибав-4 деляют кристаллы и растворяют их в прос1 ляют этанольную соляную кислоту. После том эфире, Раствор простого эфира очища охлаждения ледяной водой отсасывают крис-,. ют животным углем, фильтруют и приливаталлы и перекристаллиэовывают их из эта- ют петролейный эфир, вследствие чего вынола. Получают 2-амино-3-циано-б.-изобу- деляется 2-амино-З-карбамил-б-втор.тиц-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- С) —.пи- 50 -бутил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-5)— ридингидрохлоридгидрат с т, пл. 208-209<... -пиридин с т. пл. 127-129 С.

Гидролизом этого нитрила в соответству- При реакции обмена этого амида с форющий амид и реакцией обмена последнего,мамидом аналогично изложенному получас формамидом аналогично изложенному в ют 4-окси-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетрагиГ 1 примерах получают 4-окси-7-изобутил-5,6, + дропиридо- !4,3:4,5)-тиено- 2,3- 4 )—

Г 1 < <

7,8-тетрагидропи ридо-! 4,3:4,5) -тиено- -пиримидин.

- 2 3- Ы) -пиримидин.

-(Переводом этого соединения в гидрохло<

Переводом этого соединения в гидрохло- рид и реакцией обмена последнего с хлоррид и реакцией обмена последнего с хлор:;. окисью фосфора аналогично описанному полуокисью фо<.фора анал ф ф аналогичне. описанному в,® чают 4-хлор-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетра504492

14 !

К сусцензии из 95 г 1-бензилпипери,дона-(4), 42 г цианацвтамида и 16 г се ры в 200 мл абсолютного этанола прика( пывают 50 мл морфолииа и перемешивают о затем 4 час ." при 60 С в бане. После ох лаждения наливают реакционный раствор в

l100 мл воды, вследствие чего выделает ся смолистый осадок.Декантируют высту паюшую воду и приливают к остатку воду и 2 н, соляную кислоту. Фильтруют на

:нутче нерастворенный порошкообразный материал и доводят его с метанолом до вскипания. Как нерастворимую часть получают гидрохлорид 2-амино-3-карбамил-6 -бенэил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3- С),пиридина с т. пл. 226 С (при разложении).

При прибавлении простого эфира можно

) получить из фильтрата еше гидрохлорид.

При реакции обмена этого амида с формамидом аналогично описанному получают 4-окси-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро .пиридо-j4,3 :4,5) -тиено- (2,3-(Ц -пиримидии.

Переводом этого соединения в гидрохлорид и реакцией обмена последнего хлорокисью фосфора аналогично изложенному получают 4-хлор-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3 :4,5j-тиено-(2,3- и ) -пиримидин, который можно переводить обычным образом в гидрохлорид.

Для конденсации в пирими,иповое коль;цо могут употребляться следующие соединения.

К суспензии из 18,9 r 1-бензилпиперидона-(4), 11,3 г этилового эфира цианук сусной кислоты и 3,5 г серы в 30 мл абсолют ного этанола прикапывают при перемешива-! нии 10 мл морфолина и перемешивают еше

3 час при 40 С. После охлаждения и ледяо ной воде выкристаллизовывается реакцион» ный продукт. Отсасывают и перекристалли, зовывают из изопропанола. Получают 2-амино-3-карбэтокси-б-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено Г2,3- С) -пиридин с т. о пл. 112-113,5 С.

15,8 r описанного основания растворя. ют в горячем этаноле и прибавляют к это1, му раствору 50 мл 1 н, этанольной соляной кислоты, Отсасывают выделившийся продукт и перекристаллизовывают его из этанола. Получают гидрохлорид 2-амино;-З-карбэтокси-б-бензил-4,5,6,7-тетра.гидротиено- (2,3- С 1 -пиридина с т. пл.

219-222 С.

15,8 r 2-аминс-3-карбэтокси-6-бен.зил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3- ь )

-пиридина кипятят с 70 мл метанола и

;70 мл 2 н. натрового щелока в течение

3 час. с обратным холодильником. Затем . сгущают до половины объема и доводят

13 гидропиридо- (4,3;4,5)-тиено- (2,3- )— иримидин, который можно переводить в ги,дрохлорид обычным образом.

Для конденсации в пиримидиновое коль;цо можно дальше испольэовать следуюшее соединение, К суспензии из 3 1 г 1-втор,-бутилпиперидона-(4), 22,6 r этилового эфира цианук сусной кислоты и 7 r серы в 60 мл этаное

: ла прикалывают при перемешивании 20 мл . 10 морфолина и затем перемешивают еше 15 о мин при 40 С. Реакционный раствор наливают в воду и декантируют выступаюшую воду от выделившегося масла. После прибавления небольшого количества метанола 15 начинается кристаллизация. Отсасывают ,кристаллы и перекристаллизовывают из этанола/воды. 20 r полученного основания растворяют в горячем состоянии в этаноле и прибавляют к раствору 35,5 мл 2 н. эта- у нольной соляной кислоты, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид 2-амино-3-карбоэтокси-б-втор.-бутил-4, 5,6,7-татрагидротиенз-(2,3- С) -пиридина с т. пл.

195-197 С.

0 25

Описанный 2-амино-3-карбамил-б-втор.—

-бутил-4, 5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-С 1—

-пиридин можно получать также гидролизом соответствующего 3-цианосоединения.

Последнее можно изготовлять следуюшим 30 образом.

К суспензия из 15,5 г 1-втор,-бутилпиперидона-(4),6,6 г динитрила малоновой кислоты и 3,5 г серы в 30 мл абсолютного этанола прикапывают при перемешивании 35 10 мл морфолина. После прибавления перео мешивают еше 3 час при 40 С. После .охлаждения отсасывают осажденный материал, растворяют его в 2 н. соляной кислоте и экстрагируют хлороформом. Кислую водную 40

;фазу доводят до щелочной реакции и экстра- . гируют хлороформом. Выпаривают, высушенный раствор хлороформа. Полученный остаток перекристаллизовывают из хлороформа/ петролейного эфира и воды. Получают 2- . 45

-амина-3-пиано-б-втор.-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3 в С j -пиридин с т. пл.

124-126 С.

Пример 11. Реакцией обмена

4-хлор-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 50

-(4,3 ;4,5) -тиено-(2,3- (J j-пиримидина с " -диметиламинопропиламином аналогично описанному получают 4-(Т -диметил-аминопр опилам и но) -7-бензил-5, 6, 7, 8-тетраги-! дропиридо- 4,3 :4,5) -тиено-(2,3-Д )-пиримидин.

Употребляемый как исходный материал

4-хлор-7-бензил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3:4,5) -тиено- 2,3- Я ) -пиримидин можно изготовлять следующим образом.

04492

16 нйл-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3 :4,5)— -тиено-(2,3- «Ц -пиримидина который пла-.

6 вится при температуре 215 С (ири разло-жении). Употребляемый как исходный материал 2,7-диметил-4-окси-6, 8-дифенил,:-5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4,3:4,5) -ти .еио- 2,3-«Ц -пиримидин можно изготовлять следующим образом.

72,7 г 2-амино-3-карбамил-5,7-дифе«и нил-б-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- t2,3- « j -пиридина кипятят с 500 мл уксусного ангидрида в течение 6 час с

; обратным холодильником. Охлаждают до

;0 С и фильтруют выделившиеся кристаллы

15 на путче. Вещество разделяют хроматограjôè÷eñêèì путем при помощи хлороформа/ сложного. уксусного эфира (9:1) на колон не из 1 кв силикагеля (силикагель Яевбк 0,05-0>2 мм). Соединяют средноте фракции

20, и перекристаллизовывают из метиленхлорида/петролейного эфира. Пол"чают 2,7-ди метил-4-окси-6,8-дифенил-5, 6,7,8-тетра-, :гидропиридо- «4,3 ;4,53 -тиено-(2,3-«Ц-пи:римидин с т. пл. 255-256 С. э

Формула изобретения

1. Способ получения производных 5, 6, 39 7, 8 — тетрагидропиридо- (4,3:4,5) -тие- . но- (2,3- ««.« -пиримидина обшей формулы 1

Р1-М- аа -Р.

N где P . — низший алкил, атом водорода:

Ро — первичная, вторичная или третичная аминогруппа, причем вторичная или третичная аминогруппа замещена низшим углеводородным остатком алифатического ха- " рактера с числом углеродных атомов 1-8, кото рый может содержать в углеродной цепи атом

Э кислорода или серы, или азота, и/или может быть замешен гидроксильной группой; О@ - низший алкилен;

2 5 6 7 8 незамещенный или замешенный углеводоробб дный остаток, или их изомерной смеси, чистых изомеров, оптических антиподов или их солей, отличающийся тем, что, 4— tIr -5,6,7,8-тетрагидропиркдо- (4,3:4,5)— й«« -тиено- (2,3- Ц -пиримидин общей формулы 2

1 5 раствор при помощи 2 н. соляной кислоты1. до кислой реакции. Отсасывают выделившийся продукт размешивают со 100 мл этанола и фильтруют его на путче. Получают гидрохлорид 2-амино-3-карбоксм-6-бенэил-4,5,6,7 тетрагидротиено- (2,3 -C+ о . — пиридина с т. пл. 200 С (при разло жении).

Описанный 2-амино-З-к арбамил-6-бенэил-4,5,6,7-тетрат идротиено- (2,3- С j -пиридин можно получать также гидролизом соответствующего 3-цианосоединения.

Последнее можно изготовлять следующим образом.

К суспензия из 18,9 г 1-бензилпиперидона-(4), 6,6 r динитрила малоновой кислоты и 3,5 г серы в 30 мл этанола прикапывают при перемешивании 10 мл морфолина и перемешивают затем еще.

15 мин при 40 С; Выкристаллизованный реакционный продукт перекристаллизовывают иэ изопропанола. Получают 2-амино-3-циано-6-бек .ил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3- « j -пиридин с т. пл. 152-1531., 15 г описанного1основания. растворяют в горячем состоянии в этаноле и прибавляют к этому раствору 51 мл 1 н. этанольной соляной кислоты, вследствие чего выкристаллизовывается гидрохлорид

2-амико-3-карбэтокси-6-бензил-4;5, 6,7-тетрагидротиено- (2,3-C)-пиридина с т.пл,:

240-241 С (при разложении).

Пример 12, 2,4 r 2,7-диметил-4-окси-6,8-дифенил 5,6,7,8-тетрагид . ропиридо- (4,3:4,51-тиено-(2,3-К) -.пи- 35 римидина кипятят в 50 мл хлорокиси фосфора и 0,5 мл триэтиламина в течение 4 час: при перемешивании с обратным холодильником. Затем сгущают в вакууме; поглощают остаток в метиленхлориде и ® наливают его в аммиачную ледяную soriy.

Отделяют слой метиленхлорида и дбполнительно экстрагируют водянукхфазу метиленхло идом. Высушивают. и выпаривают соединенные экстракты. Йолученный остаток, содержащий 2,7-диметил-4-хлор-6,8-дифзнил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-t

I I — 4,3:4,5) - тиено-(2,3- «Ц -пиримидин, кипятят с 15 мл диметиламиноэтиламина в течение 10 мин с обратным холодильником. Заем выпаривают в вакууме и прибавляют к остатку воды. Фильтруют осажденные кристаллы на путче, растворяют их в абсолютном этаноле и прибавляют избыток этанольной соляной кислоты. После прибавления простого эфира фильтруют sauteлившиеся крчсталлы на нутче и перекристаллиэовывают их из этанола/простого эфира, Получают дигидрохлорид 2,7-диметил(-диметиламиноэтиламино) 6,8-дифе.504492

4ь

Составитель Т, Лрхипова

Редактор Т. Загребельная Техред М. Ликовпч Корректор Ь. Микита

Заказ gg

Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного Комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, F.-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 где Р, и, Р, Р, R — атом водороQs ,да, незамещенный или замешенный углеводо родный остаток;

И

) — реакционноспособная, этерифицированная в сложный или простой эфир гидрок=

;сильная группа, четвертичная аммониевая группа, меркапто- или сульфогруппа, 18 подвергают реакции обмена с аминоолки1 .ламином общей формулы 3 где aQ, И, % имеют указанные значенйя, с последующим вьщелением целевого продукта известными приемами в виде изомерной смеси, чистых изомеров, оптических антиподов или их солей.