Способ получения производных (6)-аралкил-аденозина

 

О П И С Д Н И Е i 5О6294

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сома Советских

Сеоиалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 30.11.71 (21) 17 " 01/1913745,23-4 (23) Приоритет— (32) 05.12.70 (31) P 2059922.8 (33) ФРГ (43) Опубликовано 05.03.76. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 21.06.76

151).1" 1.Кл.- С07 5 "39/70

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) $ ÄK 547.857.7.07 (088.8) ло делам изобретеиий и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Камне (ФРГ) Эрих Фауланд (Австрия) Ъ и х — м

10.15

Изобретение относится к способу получения производных N(6)-аралкиладенозина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных

N(6) -аралкил-аденозина нагреванием производных Х (1) -замещенного аденозина в щелочном растворе.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения соединений общей формулы где Ri — водород, галоид или гидроксил;

Rz — водород, галоид, ал хил, алкоксил или гидроксил;

R3 — гидроксил, алкоксил, амино-, аляиламиногруппа;

Х вЂ” С вЂ” Сз-алкил с прямой или разветвленной цепью, или их солей заключается в том, что N (1) -замещенное производное аденозина общей формулы

20 где R> — Rz и Х имеют вышеуказанные значения, обычно с промежуточной защитой гидроксильных групп радикала сахара, нагревают в щелочном растворе и в случае необходимости полученное целевое соединение, в кото25 ром R, — алкоксил, переводят известным способом в соединение, в котором R> — гидроксил, амино- или алкиламиногруппа, с последующим выделением целевого йродукта известным способом в свободном виде или в ви30 де соли

506294

Как правило, алкил и алкоксил представляют собой низшие алкил и алкоксил.

1ля защиты гидрокснльных групп ооычно используют производные ацила, циклические ацетали и кетали. Ацильные группы омыляют преимущественно щелочами, а циклические ацетали пли кетали отщепляют преимущественно с помощью муравьиной кислоты или разбавленных минеральных кислот.

Перевод целевых соединений, в которых

Ra — a; "oõñèë, в соединения, в которых

Rz — гидроксил, проводят щелочным омылением; соединения, в которых R-. — амино- или алкиламиногруппа, получают при обработке аммиаком или алкиламинами.

Из фармакологически приемлемых солей можно назвать соли соляной, серной, фосфорной, бромистоводороди, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, caлициловой, малоповой, малеинэвой или янтарной кислоты.

Пример. Х(6)-(3 — Этоксикарбопилбензил)-аденозин. .К суспензии 2,6 г аденозина в 50 лл N,Nдиметилацетамида при 70 С постепенно прибавляют 7,5 г этилового эфира 3-бромметилбензойной кислоты. Через 1 час образуется прозрачный раствор, который выдерживают

24 часа при 70 С, выливают в 200 л л эфира и выпавший маслянистый осадок растворяют в воде. К водному слою прибавляют 68 лил

0,1 н. едкого натра, экстрагируют эфиром, экстракт высушивают и выпаривают, остаток перекристаллизовывaþò из небольшого количества этилового спирта и получают 1,3 г (30 /о) целевого продукта, т, пл. 132 — 135 С.

Аналогичным образом получают:

Х (6) - (3-Этоксикарбонил-2 — метилбепзил)аденозин, т. пл. 138 — 139 С

N (6) - (4 - Метоксикарбонилфенэтил) -аденозин, т. пл. 183 — 184 С

N(6)-(4 - Этоксикарбонилбензил)-2- хлораденозин, т. пл. 188 — 190 С

N(6)-(3 - Метоксикарбонилбензил)-аденозин, т. пл. 95 — 97 С, выход 85О/о

Х (6) -(2 — Этоксикарбонилбензил) аденозин, т. пл. 105 — 107 С, выход 47О/о

N (6) - (4 - Этоксикарбонилбензил) -аденозин, т. пл. 151 — 153 С, выход 70 /о

N(6) - (3 - Изопропоксикарбонилбензил)аденозин, т. пл. 81 — 83 С, выход 64 /о

N (6) - (5 - Этоксккарбонил-2-метилбензил)аденозин, т. пл. 164 — 165 С, выход 59О/о

N (6) - (3 - Этоксикарбонилфенэтил) -аденозин, т. пл. 137 — 138 С, выход 65О/о

N(6) -(4 - Этоксикарбонилфенэтил) -аденозин, т. пл. 176 — 177 С, выход 62 /о

N (6) - (4 — Этоксикарбонил-2-метилбензил)аденозин, т. пл. 150 — 151 С, выход 65 /о

N (6) - (3 - Этоксикарбонилбензил) -2 - хлораденозин, т. пл. 167 — 169 С, выход 30 /о

N (6) - (4 - Метоксикарбонилфенэтил) — 2хлораденозин, т. пл. 197-198 С, выход 74О/О

N (6) - (3-Этоксикарбонилбензил) -2-бромаденозин, т. пл. 163 — 165 С, выход 68О/о

N (6) - (4 - Этоксикарбонилфенэтил) -4-бромаденозин, т. пл. 174 — 176 С, выход 65%

N (6) — (3 - Этоксикарбонилбензпл) - 2-оксиаденозин, т. пл. 168 — 170 С, выход 18О/о

5 Х(6)-(2 - Этоксикарбонилфенэтил) - аденозин, т. пл. 107 — 109 С, выход 23О/о

N(6)-(4 - Kapuoõñèáåíçèë)-аденозин, т. пл.

250 — 251 С

N (6) — (3 - Карбокси-2-метилбензил) -аденоlo зпн, т. пл. 204 — 206 С

N (6)-(2 - Карбоксибензил)-аденозин, т. пл.

150 — 151 С, выход 17,5 /

Х 6)-(3 - Кароокспбензил)-аденозин, т. пл.

240 С (разл.), выход 84 /о

15 N (6) - (5 - Карбокси-2-метил оензпл) -аденозин, т. пл. 274 С (paaë.), выход 95О/

N (6) - (3-Карбоксифенэтил) -аденозип, т. пл.

205 С (разл.), выход 70 /р

N (6) - (4-Карбоксифенэтпл) -аденозин, т. пл.

2Р 207 — 208 С, выход 85О/о

N (6)-(4 - Кароокси-2-метилбеизил)-аденозин, т. пл. 263 С (разл.), выход 86 /о

Х(6)-(3 - Карбоксибензил)-2 - хлораденозин, т. пл. 250 С (разл.), выход 40 /о

25 Х (6) - (З Карбамоилбензил) -аденозин, т. пл.

225 С

N(6)-(3 - Карбамоилфенэтил) - аденозин, т. пл. 162 — 164 С

N (6) - (2-Карб амоилбензил) -аденозин, т. пл.

Зр 130 С (разл.), выход 22,5 /о

N(6)-(4 - Карбамоилбензил)-2 - хлораденозин, т. пл. 190 — 192 С

Х(6) -(4-Карбамоилбензил) -аденозин, т. пл.

181 — 183 С, выход 80 /о з5 N(6) -(5 — Карбамоил-2-метилбензил) - аденозин, т. пл. 220 — 222 С, выход 59 /о

N (6) - (4-Карбамоилфенэтил) -аденозин, т. пл.

203 — 204 С, выход 440/о

N (6) - (3 - Карбамоил-2-метилбензил) -аде4р козин, т. пл. 235 — 237 С, выход 40/о

N (6) - (4 - Карбамоил-2 - метилбензил) -аденозин, т. пл. 144 — 146 С, выход 71О/о

Х (6) - (4-Кар бамоилфенэтил) -2 - хлораденозин, т. пл. 135 — 138 С, выход 27О/О

45 Х(6)- (4 - Карбамоилбензил) -2-бромаденозин, т. пл. 210 — 212 С, выход 64 О/о

Х (6) - (4 - Карбамоилбензил) -2 - оксиаденозин, т. пл. 185 — 188 С, выход 14 /р

N(6) — (2 - Метиламинокарбонилбензил)аденозин, т. пл. 114 — 115 С

N (6) - (3 - Метиламинокарбонилфенэтил)аденозин, т. пл. 130 132 С

N (6) - (3 - Метиламинокарбонилбензил) -аденозин, т. пл. 158 160 С, выход 90 /

N (6) - (4 - Метил аминокарбонилбензил) -аденозин, т. пл. 165 — 167 С, выход 83 /о

N(6)-(3 - Метиламинокарбонил-2 - метил6 бензил) -аденозин, т. пл. 192 — 194 С, выход

30 о/

N(6) - (4 - Метиламинокарбонилфенэтил)аденозин, т. пл. 110 — 1.12 С, выход 53 /о

N (6) - (4 - Метиламинокарбонилфенэтил) -265 бромаденозин, т. пл. 186 — 187 С, выход 40/о.

506294

Формула изобретения

15

HO Он где R —

Составитель Е. Соколова

Текред Е. Подурушина

Редактор Т. Шарганова

Корректор И. Снмкина

Заказ 567/813 Изд. № 27! Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» Способ получения производных N(6)-аралкиладенозина общей формулы

/ (0 83

2 а ,б водород, галоид или гидроксил; водород, галоид, алкил, алкоксил или гидроксил; гидроксил, алкоксил, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппа;

С вЂ” Сз-алкилен с прямой или разветвленной цепью, или их солей, о тл и ч а юшийся тем, что N (1) -замешенное производное аденозина общей формулы я Со нон,с где Ri — Яз и Х имеют вышеуказанные значения, обычно с промежуточной защитой гидро <сильных групп радикала сахара, нагревают в

20 щелочном растворе и в случае необходимости полученное соединение, в котором Кз — алкоксил, переводят известным способом в соединение, в котором R> — гидроксил, амино- или алкиламиногруппа, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.