Способ получения 2-гидразинобензотиазолов
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 507239 . (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.10.73 (21) 1963871/23-4 (51) М. Кл. С07 0 277/62 (23) Приоритет — (32) 10.10.72
Гасударственный номнтат
Сааата Инннатроа СССР на делам изабратаннй и ютнрытнй . (31) 296381 (33) (43) Опубликовано 15.03.76. Бюллетень № 10 (4о) Дата опубликования описания 23.11.77 (53) ДК 547.789.6(088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Чарльз Джексон Барнетт (США) Иностранная фирма
"Элн Липли Энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ 2 - ГИДРАЗИНОБЕНЗОТИАЗОЛОВ
Изобретение относится к улучшенному способу получения 2 - гидразииобензотиазолов, которые являются исходнымя продуктами для синтеза биологически активных соединений.
Известен способ получения 2 - гидразинобензогиазопов нагреванием 2 - аминобензотиазолов с водным раствором гидразингидрата при 120 С. Однако на со всеми заместителями удается получить 2- гидразинобензотиазолы. Кроме того, незамещенный 2 - аьжнобензотиазол дает кроме 2 - гидразино- 1О бензотиазола значительные количества о - аминотиофенола, получаемого за счет раскрытия кольца и выделяемого в виде дясульфида. Только карбоксизамещенные аминобензотиазолы дают хороший выход. 15
С целью повышения выхода целевого продукта и селективности процесса в предлагаемом стюсобе процесс проводят в присутствии кислоты.
Желательно процесс проводить в среде раствоpHIoJBI, предпочтительно этиленгликоля или пропиле нгли коля.
Можно применять минеральные кислоты, например соляную кислоту, бромистоводородную или серную, органические кислоты, например уксусную, бензойную, муравьиную, малоновую, щавелевую, итолуолсульфокислоту, фенилуксусную и лимонную кислоты. Кислоту можно вводить в свободном виде или в виде соли 2 - аминобензотиазольного соединения или гидразина.
Количество добавляемой кислоты не играет роли; каталитическое количество улучшает выход продукта, однако, и большие количества не мешают . провецению процесса. Как правило, реакция замещения идет при применении кислоты в количестве
0,1 — 1,0 мол.ч. кислоты на 1 мол.ч. гидразина, предпочтительно 0,33 — 0,5 мол.ч. кислоты на 1 мол.ч. пщразина.
Лучше процесс проводить в инертном растворителе. Растворитель должен смешиваться с гидразином и в смеси с реагентами должен перегоняться с обратным холодильником при температуре не менее 100 С, лучше при более высокой температуре, например 120 — 150 С, В качестве растворителя можно использовать алкилендиолы С, например этиленгликоль, пропиленгликоль, 1, 4- бутандиол и
2, 3- бутандиол; ди- и три- (этилен- ипропилен-) гликоли, включая диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль и трипропиленгликоль; моно- (алкин- С1-4) — эфиры этилен- и пропиленl глтколей, например монометиловый эфир эшлен507 39 гликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моно
- и - бутиловый эфир эплешликоля, монометиловый эфир пропиленглнколя; моно- (С -q алкильный) — эфиры дн- и трн- (эпшен и пропилеи) гликолей, например монометнловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтнленгликоля, а моно- я - бутнлов ый эфир диэтнлентликоля, трнэтаноламин, сульфолан и диметилсульфоксид. Хотя вода не является растворителем, небольшие количества ее не мешают реакции, Поэтому можно применять гидразины продажного сорта, в которых содержится вода.
Не обязательно применять 2 - аминобенэотиазолы и гидразин в каких-то особых отношениях друт к другу. В случае некоторых 2 - аминобензотиазольных соединений большая концентрация гидразина способствует образованию побочных продуктов реакции. Кроме того, поскольку реакция протекает с эквимолярными количествами реагентов, применение избытка гидразина, целесообраз- но. Хорошие результаты были получены при использбвании 1 — 10 молл. гидразина на 1 мол.ч. 2аминобенэотиазола, Лучшие резулыаты достчгаются при применении 3 — 5 мол.ч. гидразина на 1 мол.ч.
2 - аминобенэотиазола.
Температура проведения реакции не ограничивается. Как правило, реакция идет при температуре от 100 С и выше. Хорошие результаты достигаются при 100 — 150, .еще лучше если эта температура составляет 120 — 150 С.
Обычно целевой продукт вьщеляется иэ реакционной смеси в виде кристаллов и отфильтровывается. Однако можно применять и другие способы выделения продукта. Обычно продукт получают высокой чистоты, в некоторых случаях до 98% чистоты. В случае необходимости выделенный продукт можно очистить обычными способами.
П р и M е р 1. 2- гидразинобензотиазол.
K суспензии 30r (0,2 моля) 2 - аминобензо тиаэола в 150 мл этиленглнколя добавляют 23,7 r (0,4моля) 85 -ного гидрата гидразина и 13,7г (0,2 моля) монохлоргидрата гидразина. Смесь перемешивают в атмосфере аз"та и нагревают при
140 Ñ в течение 2 ч. После охлаждения смеси про дукт выкристаллизовывается. После добавления
50 мл воды и перемешивання вещество фильтруют, промывают 100 мл воды тремя порциями и сушат в вакууме при 60 С. Получают 29,9 г (90,6% от теории) 2- гидразинобензотиазола с т.пл.194-198 С, анализ по титров анию — 97 0%.
После перекристаллизации из этанола получают
20ã. с т.пл. 198 — 199 С. Кроме того, из второй порции получают еще 4 г с т.лл. 196,S-198,5 С.
Пример 2. S, 6 - Диметил - 2 - гидразинобензотиаэол
По методике примера 1 проводят реакцию 5,0 г (0,028 моля) 5, 6 - диметил - 2 - аминобензогназола, 3,49 г (0,56 моля) 85% -ного пгцрата гидразина и 1,99 r (0,028 моля) монохлоргнлраи гидразина.
Получают 82% 5, 6 - диметилгндразппбензотлазол с
4 т.лл. 223-228 С, по анализу титрованием 97,2%.
Перекристаллизация из этанола дает вещество с т.пл. 235--237 С, (разложение) .
Вычислено,%: С 55,98; Н 5,74; N 21,74;
СрН Мэ$.
Найдено,%: С 5 5,96; Н 5,78; N 21,55; S 16 72
Пример 3. 4 - Хлор - 2- гидразинобензотиазол.
t0 По методике примера 1 проводят реакцию
1,09 г (0,0543 моля) 4 - хлор - 2 - аминобензотиазола, 6,45 r (0,109 моля) 85% — ного гидрата гидразина и 3,72 г (0,109 моля) монохлоргидрата гидразина, Получают 9,77 r (90% от теории) 4 - хлор15 2 - гидразинобенэотиазола с т.пл. 226 — 229 С анализ титрованием дает 96,2% чистоты, После перекристаллизации из изопропанола получают 7,2г с т.пл. 239 — 241 С.
Вычислено,%: С 42,11; Н 3,03; N 21,05;
20 $16,06; СЙ7,76.
С Н N,ÑÂ.
Найдено,%: С42,07; Н 2,94; N20,82; S16,11;
С т,17,81.
Пример 4. 4 - метокси - 2 - гидразинбен25 зотиазол.
По методике примера 1 проводят реакцию 5,0 г (0,028 моля) 4 - метокси - 2 - аминобензотиазола, 3,3г (0,057 моля) 85 — íîãî гидрата гидразина и
1,9 r (0,028 моля) монохлоргидрата гидразина. ПоЗо лучают 4,85 r 4- метокси - 2- гндразинобензотиазола с т.пл. 215-220 С; анализ титрованией? дает чистоту 97,1%. Х.пл. аналитического образца
224 — 226 С (из метанола)
Вычислено,%: С 49,21; Н 4,65; N 21,52;
35 S 16,42, С8Няйэ 0$.
Найдено,%: С49,25; Н4,54; N21,7; $16,40, Пример 5. 4 - Метил - 2 - гидразинобензотиа зол
40 Смесь 11,05r (0,049 моля) 4 - метил - 2-аминобензотиазола бромгидрата и 8,60 г (0,15 моля) 85 ного гидрата гидразина в 40мл эпшенгликоля нагревают в атмосфере азота при 140 С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной темпе45 ратуры и добавляют 40мл воды. Выпавший при охлаждении продукт отфильтров ьвают, промьвают водой и сушат в вакууме при 60 С. Получают 8,30 r (3% от теории) 4 - метил - 2 ° гидразинобензотиазола с т.пл. 165 — 168 С. Тонкослойная хромато% графия сырого продукта показьвает, что он почти чистый и не содержит исходных веществ. Аналитическая проба имеет тлл. 167-169 С (из этанола).
Вычислено,%: С 53,61; Н 5,06; N 23,44;
$17,89.
Св 4 1з $
Найдено,%. С 53,84; Н 4,98; N 23,44; $17,68.
Пример б. 6 - Метокси - 2 - гидразинобензотиаэол, По методике примера 1 проводят рс акци ю
60 2,70г (0,015 моля) б - метокси - 2 -.ащпюбснзо507239
140
1,33
Диэтиленгликоль
Пропиленгликоль
2,3- Бутандиол
Триэтаноламин
Сульфолан
Циметилсульфоксид
140
125
134 †1
5,5
125
Этиленгликоля монометиловый эфир
5,5 110
5 тназола, 1,77 r (0,03 моля) 85%-ного гидрата гидразина и 1,03 r (0,015 моля) монохлоргидрата гидразина, Получают 2,63 r (90% от теории) 6 - метокси - 2 - гипразинобенэотиазола с т.пл. 172-175 С. Анализ титрованием показывает чистоту 97,08%.
Пример 7. 6 - Метилтио - 2 - гидразинобензотиазол.
По методике примера 1 проводят реакцию
10,0г (0,05 моля) б - метилтио - 2 - аминобензотиазола, 6,05 г (0,10 моля) 85% — ного гидрата гидразина и 3,5 г (0,05 моля) монохлоргидрата гидразина. Получают 9,95г (92,5% от теории) бПример 15. 4 - Метил - 2 - гидразино,бензотиазол
10,95г (0,04моля) 4 - метил - 2 - диметилаьянобенэотиазола гидробромида, 8,01 r (0,12 мо ля) 85 ного гидрата гидразина и 33мл этиленгликоля смешивают при комнатной температуре и смесь нагревают до 140 С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 10 — 15 ч, Через 39 ч реакции реакционную смесь охлаждают, разбавляют 33 мл воды и фильтруют для отделения 4 - метил - 2 - гидразинобензотиазольного соединения. Его промывают водой и сушат 2ч при 65 С в вакууме. Получают 5,43г (79%). Продукт анализируют по ЯМР спектру, анализ показывает, что в нем содержится 5 — 10% исходного вешества, т.пл. 161 — 166 С.
Пример16. 4 - Метил - 2 - гидразинобензотиазол.
Смешивают 8,21г (0,05 моля) 4 - метил - 2аминобензотиазола, 1,14 г (0,017 моля) монохлоргидрата гидразина, 1,96 г (0,033 моля) 85% — ного
; гидрата гидразина и 41 мл этиленгликоля, Смесь
"йагревают в атмосфере азота до 140 С. Такие условия реакции держат в течение 15 ч. Реакционной смеси дают медленно охладиться ло комнатной температуры и для удобства хранят в течение
10- 15 ч в атмос4.ере азота: Затем к смеси лобавляГ метилтио - 2- гидраэинобензотиазола с т.пл. 173 — 176 С.
Анализ титрованием показывает чистоту 98,0%. Аналитическая проба имеет т.пл. 178 — 180 С (из этанола).
Вычислено,%: С 45,57; Н 4,29; N 19,89;
S 30,30.
Св Н9 Й3$2.
Найдено,%: С 45,69; Н 4,30; N 19,67; $30,63:
Пример ы 8 — 14, Согласно изобретению проводят различные реакции бромгидрата 4- метил»
2 - аминобензотиазола с гидратом гидразина с использованием различных растворителей.
Применяемые растворители, длительность реакции, температура и результаты реакций приведены в таблице. ют 45мл воды для вызывания кристаллизации, Далее реакционную смесь фильтруют для отделения
4 - метил - 2 - гидраэинбензотиазольного соединения. Его сушат в вакууме в течение 10 — 15 ч при . б 0 С. Выход составляет 8,0 г (89%); т.пл. 143 — 151 С. Неводное титрование показывает, что чистота продукта составляет 85,8%.
Пример 17. 4 - Хлор - 2 - гидразинобензотиазол.
В 10 мл монометилового эфира диэтиленгликоля растворяют 2,0 г (0,0108 моля) 4 - хлор - 2аминобензотиазола и добавляют 0,9 мл концентри- 3 рованной соляной кислоты при перемешивании.
Затем к реакционной смеси добавляют 1,92 г 85% — ного гидрата гидразина и реакционную смесь нагревают при 110 С в атмосфере азота на масляной бане.
Реакция идет 22ч, причем конечная температура реакции 120 С. Продукт 4 - хлор - 2 - гидразинобензотиаэол выделяют добавлением воды и фильтрованием, Получают 1,69г (78%), т.пл. 232-235 С. у II р и м е р 18, 4 - Метил - 2 - гидразинобенэотиазол.
К суспенэии 5,0г (0,03 моля) 4- метил-. 2- амниоI бензотиазола в 20 мл этилснгликоля добавляют 5,4г
t (0,09 моля) 85 -ного гидрата гидразина и 2,75 r
gp (0,046 моля) уксусной кислоты. Смесь нагревают при 126" С в атмосфере азота в геченяа 3 ч, После
507239!
Составитель E. Гордеев
Техред Н. Бабурка
Корректор С Ямалова
Редактор Т. Девятко
Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретениЯ и открьпиа
I I 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4i5
Заказ 1319/503
Филиал llflll "Патент", r. Ужгород. ул. Проектная, 4
7 охлаждения и разбавления приблизительно лоловинным объемом воды продукт выкристаллизовывается. Получают 4,73r (87% от теории) 4-мпил - 2 - гидразинобензотназола. Продукт идентифицируют тонкослойной хроматографией, установлено, что он почти чистый.
Пример19. 4 - Метил - 2 ° гидразинобензетиазол.
К 1,7 л этнленгликоля при перемешивании добавляют 443 r (1,71 моля) гндробромида 4- метил-
- 2 - метиламинобензотиазола. Затем несколькйми порциями добавляют 400 r (6,75 моля) 85 o-ного гидрата гидразина. Реакционную. смесь нагревают при 130 — 135 С в атмосфере азота, выдерживают при этой темлературе около 4 ч, а затем охлаждают при перемешивании. Продукт выделяют добавлением воды, затем его отфильтровывают. Продукт сушат в течение 10 — 15ч в вакуумной печи, получают 275,5 г (90%) 4 - метил - 2 - гидразинобенэотиаэола. ЯМР спектр согласовывается с этанолом, он указывает на отсутствие исходных веществ или других примесей. Неводное титрование показывает, что чистота продукта составляет 97,5%.
Формула изобретения
1. Способ получения 2 - гишзазинобензотиазолов общей формулы где R — водород, галоид, низший алкил С, — Сз, алкокси-или алкилтиогруппа, содержащая 1-3 атома углерода: п — 0,1 или 2, взаимодействием соответствующих 2 - аминобензотиазольных соединений формулы
1 где R — водород или метил, с гидраэином, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхо20 ла целевого продукта и селективности процесса, последний проводят в присутствии кислоты.
2. Способ поп. 1, о тл и ча ющ ий с я тем,что процесс проводят в среде растворителя, предпочтительно этиленгликоля или пропиленгли1соля.