Способ получения производных -триазина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Республик (1 ц 509229 (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл, С 07 D 251/12 (22) Зачвлено31.01.69 (21) 1301461/23-4 (23) Приоритет — (32) 10.04.68

Гасударственньй нвмнтет

Совета Мнннетров СССР аа делам нзоаретеннв и аткрытнй (31) Sko43-23907 (33) Япония (43) Опубликовано 30.03.76Бюллетень № 12 (S3) УДК 547.491.8..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания,18.07.76

Иностранцы

Тсутому Ирикура, Ясуо Абе, Кюя Окамура, Кебичи Хиго, Акитоси Маада и Фумихико Моринага (Япония) (72) Авторы изобретения

1.

Изобретение относится к области получения новых проиэводнь.х -триазина, которые обладают фармакологической ак тивностью по ряду показателей, улучшающих активность известных аналогичных соединений, и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения амино S -триаэинов взаимодействием галогенпро,иэводных 5 - гриаэина с амином в присущ ствии акцептора галоидводорода

Согласно изобретению предлагается основанный на известной реакции способ получения производных S гриазина об щей формулы

3311 к

RRk 3 . где + g метил

 — пирролцдино- или 2-кетопиперазиногруппа;

R — фенетиламиногруппа, Ъ 60 Я ; аминогруппа;

В а - циклогексвламиногруппщ

В - пиперндино 2-кетопиперазивогруппа, или группа ИВ+В

6 в которой 3 атом водорода или алкил, содержащий ото до 5 атомоь углерода;

Бв алкил,.содержащий от 1 до 5 атомов углерода, либо 3 - нормальный или изоалкил, !

0 содержвций от 1 до 6 атомов углерод;

R u g ямеют значения фенилэтиламина, циклогексиламино-, пирролидино-2

-кетопиперазяно-, пиперидиногруппа, или их солей.

16 Способ заключается.в том, что 5 гриаэин общей формулы

Х Y где R имеет вышеуказанные значе (ни я

Х - атом галогена, У - атом галог на или У имеет значение 3<, подверга

; бесцветные иглы 2-метил-4, 6-дициклогек,силамино- Ь триазина. Температура плав

;ления 187-189оС. Выход 3,7 г, Вычислено для С16Н27И5,%;C 66,39;

Я Н 93409 24821

Найдено, Ъ:С 66,23; Н 9,29;Н23,05.

Пример 4. 2-н-Бутил4,6-ди« циклогексоламино- 5«триааина, Соединение получают таким же способом, как описано в примере 3, только вместо 2-метил+4,6-дихпор- Ь-триазина используют 2;-н >утил-4, 6-дихлор- 5 -чриазин (4, 2 г) . . Иерекристаллиэовывают из н-гексана,, Температура плавления 136-137 :. ,ход 3,0 r, Вычислено для С Н ЗИ $:C 68,84; :

Н 10,033Ж21,13.

Найдено,%:С 69,35; Н 10 17;И21,14, Пример 5. 2Метил-4,6-дипирролидино- S грнаэин.

Это соединение получают таким же способом, как описано в примере 1. 11e-. рекристаллизовывают из петролейного эфи ра. Температура плаь, ения 83-85ПС.

Выход 1,0 г. а

Вычислено для С 2Н19И5,%:С 61,77)

-. "Н 8,213_#_30,О2.

Найдено, %: С 61,53; Н 8, 1 1; Я 30,35.

Пример C. 2-Метил«-4,6-дз »

-(2-кетопипераэина-4-ил)- 5 триазина.

Соединение попучают таким же спосо», бом, как описано и примере 2. Перекрио таллизовь:вают из этилового спирта, Тем ператуоа плавления 303оС (с разложени ем).

Выход 10 г

Вычислено для (12Н17 702, 4:С 49i47t

Н 5,88 N33,66.

Найдено %: С 49 18 Н 5 87 034 34 ,Е Пример 7, 2-Метил 4,6-дипепиридино- 5 -триаэин, Соединение получают таким we способом, как описано в примере 1. Перекристаллиэовывают из пе ролейиого эфира,,щ Те пература плавления 81-83оС, Выход

1,2 г.

Вычислено дчя С Н,%:Ñ64,33;

Н 8,87; N 26,80.

Найдено, Ъ: С 64, 09; Н 8,70; 027, 19.

3@ Пример 8. 2-Метил- 4-пирроли дино-6-фенетиламино- Ъ -триазин, Фенетиламин (2,4 г) прибавляю прн перемешивании к смеси 2-метил-4-пирро» лидино-6-хлор- Ь -триазина (2,0 г) в

35, 50 мл воды. Полученную смесь медленно . нагревают с обрат ым холодильником до кипения, которое продолжали в течение

3 час. После охлаждения, выпавший в оса» док кристаллический продукт отделяют

Ю фильтрованием и церекристаллизовывают,509229 кл взаимодействию с 2 молями аминосо единения R рН если X атом галогена или, с амииосоединение 4 3, Н, г-.ли У имеет

Ъ значение Я

Процесс обычно ведут в присутствии акцептора галоидводорода., либо в избыч ке используемого амина.

Продукты выделяют извес-.ным способом ь свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 2-Метил -4, 6-дифенетиламино- 5 -три азин. .Раствор фенетипамина (4,8 r) в 20мл1 хлороформа прибавляют по каплям при охлаждении и перемешюании к раствору 2, метил-4, 6 дихлор- Ь -триазина (3,2 г), в 80 мл хлороформа.

К полученной смеси прибавляют рас

sop карбоната калия (8,2 r) в 10 мл воды, После окончания прибавления карбоната калия, перемешивание реакционной массы продолжают до завершения реакции.

,Хлороформный раствор, промывают во . дой, высушивают безводным сульфатом на-. трия и концентрируют под уменьшенным давлением, до выпадения кристаллически го осадка. Перекриотаплизованный иэ этанопа осадок представляет. собой бесцз.тные кристаллы 2-метил*-4,6 дифенетиламино- 4 триазина. Температура плавления

213-214оС. Иых->д 1,0 г.

Вычислено для С20Н К 5, 7:С, 2,04;;

Н 6,95 < 21,01, 1

Найдено, % . C 72,18„Н 7„08; И21,12.:

Пример 2, 2 - и -Бутил-»4,6-ди.ь фенетиламинО Ь триазина

Фенетиламин (9,7 г) прибавляют пуи перемешиваиии к смеси 2 и-бутил-4„6«дихлор,9 -триаэина (4,2г) в 10G мл вб-. ды, Полученну:о смесь медленно нагревают с обратным холодильником до кипения, ко.орое продолжают в течение 2 час. После охлаждения выл елившийся кристаллический продукт отделяют фильтрованием и пе- рекристаллизовывают из ацетонитрила.Пэ». лучены бесцветные иглы 2,-н-бутип-4,6 -дифенетиламино- 3 триаэина. Температура. плавления 66-67"С, Выход 4,0 г.

Вычислено дпя С23Н2905,Ъ; С 73„56;

Н 7,78; H 18,65.

Найдено, Ъ: С 73,00; Н 7,80>Н18,69.

Пример 3..2-Метил-4,6-днциклогексиламинь- 3 триазин.

Биклогексиламин (9,0 г) прибавляют при перемешквании к смеси 2-метил 4,6-.

-дихлор- Ь-триаэина (3,2 r) в 100 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают - обратным холодильником до кипения, которое продолжают в течение 2 час, После охлаждения вьщелиршийся продукт отдетипот фильтрованием и перекристаллизовывщот из этилацетата.. Получены

509229.

65 Вычислено дпя С Н Ц,%: С 53,66;

Н 7 42. М 2209 tl »a б

Найдено,:o. С 5С,66; Н 7,26; N 22,06.

Пример 25. 2-Амино-4-циклогекснпамино-6-ди-н-пропиламино- -триазин46 мал еат.

Вычислено для С Н ф,%: С 68,10;

Н 9,84; Я 22,06.

Найдено,%: С 67,85 Н 9,73; H 22,06.

П р и м э р 17. 2-Изапропнп-4,6-ди1

Ьиклогексиламино- 5 -триазин.

Ф

Это оединение получают таким же способом, как описывается s примере 3, только вместо 2-метил-4,6-днхлор- S -триазина используют 2-иэопропил-4,6-дихлор- 5 ф

-триаэин (3,8 г). Продукт перекристаллиэо вывают иэ ацетонитрила. Температура плав- ! ие пения 149-15С С. Выход 5,5 г.

Вычислено для С Н Я®,%: С 68,10;

Н 9,84; Ф 22,06.

Найдено,%: С 68,07; Н 9,85; Я 21,93.

Пример 18. 2-н»Гексил-4,6-дицикпогексяламино" б триазин.

Это соединение получают таким же способом, как описано в примере 3, только вместо 2-метил-4,6-дихлор б -триазина используют 2-н-гекснл-4,6-днхлор- Ь -три- Ж азин (4,7 r). Прогрк. перекристаллнзовыв ют из ацетоннтрипа. Темпера-ура плавления

114 С. Выход 6,3 г.

Вычислено дпя С H Я,%: С 70,15;

Н 10,37; H 19,48. Ф

Найдено,%: С 70,1.8; Н 10,32; Я 19,60.

Пример 19. 2-Амнно-4-циклогек-" силамино-6-метиламино- 8 -триазин.

Метнламин в виде 40%-ного раствора (4,7 г) прибавляют прн перемешиваннн к 36 смеси 2-аминс4-um чогехсиламино-6-хлор— Э-трназина (6,8 ) в воде (150 мп), полученную смесь медленно нагревают с обратным холодильник эм до кипения, которое продолжали в течение 2 час. щ

После охлаждения, выделившийся продукт, реакции отделяпн фильтрованием и перекрис- таллнзовывали из ацетонитрипа. Получены белые кристаллы 2-амино-4-циклогекснламино-6-метипаминотриазина с темпера-, ф о турой плавления 189-190 С. Выход 4,9 г.

Вычислено д.я С Н„ Ю,%: С 54,03;

Н 8,16; (ч 37,81.

На чено,%: С 54,12; Н 8,25; Я 37,94.

Пример 20. 2-Амико-4-циклогек- ц силамнно-6-этнламино- 5 -трназин малеат, Этнпамнн в виде 70%-ного раствора (3,9 r) прибавляют при перемешиванин к смеси 2-амино-4-цнклогексиламнно-6-хлортрназина (6,8 г) в 150 мл воды. Получен- @ ную смесь медленно нагревают с обратным холодильником до кипения, которое продолжают в течение 2 час. После охлаждении, реакционную массу экстрагнруют этилацетатом, этнлацетатный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом нат-,,рия и «онцентрируют под уменьшенным давлеш1ем до снропообразного состояния. Полученную сиьопообразную массу растворяют в метнповом спирте н прибавляют к раствору маленковой кислоты (2,3 r) в мети ловом спирте (10 мп). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час до выпадения кристаллического осадка. Осадок отфильтровывают и перекрнстаплизовывают из этилового спирта.

Получаю; белые порошкообразные кристап-, lIbl 2-ами но-4-цикпогекс илами но-6-этиламино- Ь -трназинмалеата. Температура плав-. ления 16 -161 С. Выход 3,6 r. о

Вычислено дпя С Н» Я 0,%: С 51,12;

Н 6,87; Я 23,85. *

Найдено,%: С 51,20; Н 6,86; 023,63.

П р и -м е р 21. 2-Амнно-4-циклогек-б силами но-б-н-.пропилами но-. 6 —.триази нмапеат.

Это соединение получают таким же способом, как описано в примере 20. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитгчла.

Температура плавления 169- 170 С. о

Выход 4,5 r.

Вычислено для С Н Я 0,%: С 52,44

Н 715 К 2294.

Найдено,%: С 52,57; Н 7, 2 9; О 22, 96.

Пример 22. 2-Амино-4-циклогекси сипамино-6 н-бутипамино- S - триазинмалеат.

Этс соединение получают таким же спо-, собом, как описано в примере 20. ПродуКт. перекристаллизовывают иэ метанола, Темо пература плавления 156-158 С; Выход 3,7:r.

Вычислено для С Н Я 0,%: С 53,66;

Н 7,52; Я 22,09.

Найдено,%: С 53,62; Н 7,55; Н22,16.

Пример 23. 2-Амино-4-циклогек-, силами но-6-диметнлами но- 5 -три азинмале-

&т.

Это соединение получают таким же способом, как описано в примере 11. Продукт перекрнстаплизовывают из ацетонитрила.

Температура плавления 134-136 С. Выход

-о

5,2 r.

Вычислено дпя С ®Н М 0,%: С 55,9б;

Н 8,63; hl 35,57.

Найдено, %: С 55,97; Н 8,69; Й 35,27.

П р н м е р 24. 2-Амино-4-циклогек-.: сипзмино-6-диметиламино- 9 -триазинм леат.

Это соединение получают таким же способом, как описано ь примеое 20. Продукт перекристаппизовывают из ацетонитрипа.

Температура плавления 167-169 С. Выход о

6,5 r.

509229

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Герасимова Техред, Г. Родак Корректор1И. 1оксич Заказ 3198/552 Тираж 576 Подписное-

ЧНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Это соединение получают таким же спо- собом, как описано в примере 20. Продукт перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила.

:Температура плавления 130-132оС. Вы,ход 5,0 г.

> Вьнислено для С - H Я О,%: С 55,8Ù

Н 7,90; К 0,58.

Найдено,%: С 55,50; Н 7,96; Й 20,69, Пример 26, 2-Аминь-4-циклогексиламино-6-ди-н-бутиламино- 5 -триазинма» ,леат.

Это соединение получают таким же способом, как описано в примере 20. Перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила. Температура плавления 121-122 С. Выход 5,0 г. о

Вычислено для С H Я 0: С 57 77

3Ц N 192 . Найдено,%: С 57,89; Н 8,30; Й19,61.

Формула изобретения

Способ получения производных 6 -триа,зина общей формулы где R - метил; .R >-пирролидино- или 2-кетопиперазино- группа;

R> - фенилэтиламнногруппа, или и — аминогруппа; Ry - циклогек л аминогруйпа; R - пнперидино-, 2-кетоцицераэиногруппа иля радикал формулы М К Р ф ° 1

s которой: К4 - атом водорода или алкил содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

К - алкил, содержащий от 1 до .э, атомов углерода, или с

К - нормальноГо или пэостроения алкил, содержащий от- 1 до 6 атомов уг"® лерода; . Р - фенилэтиламнно-; циклогексиламино-, пирролидино-, 2-кетопнпераэиноили пиперидиногруппа, а

R - имеет такие же значения, как К, 2 или их солей, . о т л и ч а ю щ н и с я

,тем, что соединение общей формулы

me g имеет значение, приведенное цыэ ше; .

Х - атом галогена; (» атом гальгена нли имеет значеци»

М ( подвергают взаимодействию с 2 моля ми

"аминосоединения формулы Я Н, если Хатом галогена, или подвергают взаимодействию с аминосоединением формулы R 11. если - g, с последующим выделением продукта реакц"и пэвестнымп способ" ми в свооодном=ваде! или в киде соли.